摘要：近年来，注射用无菌粉末在生物制品、西药、中药各领域都得到了广泛的研究与应用，注射用无菌粉末质量的控制就显得尤为重要，本文就介绍注射用无菌粉末质量控制的各个要点，以期为临床提供高质量的制剂。
关键词：注射用无菌粉末冷冻干燥要点
注射用无菌粉末又称粉针，临用前用灭菌注射用水溶解后注射，是一种较常用的注射剂型。适用于在水中不稳定的药物，特别是对湿热敏感的抗生素及生物制品。
辅料、冻干条件、制剂贮藏环境等都是影响注射用无菌粉末质量的因素，所以本文即从原辅料的选择、玻璃化转变温度的确定、生产过程中的预冻、升华、解析干燥、最终产品的贮藏等整几方面介绍注射用无菌粉末质量控制的各个要点，以期为临床提供高质量的制剂。
1 原辅料的选择和用量
大多数情况下，除少数药物可直接冻干外，绝大多数药物因自身理化性质或最终剂型的要求，需加入适当的填充剂、稳定剂等辅料。辅料的吸湿性、结晶现象及所含的杂质对成品制剂的含水量、制备中的崩解温度及药物贮存时的稳定性均能造成影响；不同的原辅料在冻干过程中受环境等因素的影响，也可能引起药效降低甚至失活。因此在冻干前，需对原辅料性质进行考察，确定合适的辅料种类及配比，选择恰当的原辅料浓度和含量。对于辅料的选择应根据主药的理化性质来确定既能与主药配伍、又能提高成品制剂玻璃化温度的辅料。因选择不同的辅料可能会导致制剂的成型性、稳定性、溶出度及生物利用度等方面存在显著性差异，在制备前还需通过反复试验加以确定。此外，原辅料浓度和固体含量对成品制剂外观和稳定性的影响也较为明显。若原料浓度过高，冻干保护基质在溶液中所占的比例则相对较小，所形成的冻干制品其结构的孔隙率较小，吸水较慢，溶解也较慢，可能造成制品质量不合格；但浓度过低，则药物无法发挥正常药效。一般溶液浓度控制为4％～25％，最佳浓度为10％～15％，糖类则为5％～10％。溶液中的固体含量若少于2％，冻干制品结构的机械性能不稳定，制品易塌陷，尤其在干燥时药物微粒不能黏附在冻干保护基质上，微粒可能被带到真空室内，影响制剂干燥；而固体含量太多，可能出现溶解度及冻干后复溶性问题。
2 确定玻璃化转变温度
许多药品在非平衡状态下，经快速降温冻结，可形成玻璃态。这样的药品一般以非晶态形式存在，黏度较大，呈现部分液体的性质。但由于黏度大，分子运动受限，流动性也相对变差。与晶态药品相比，若药品处于不稳定状态，其溶出速率和溶解度较高，更有利于药物的生物活性及药效的提高。在某些注射用无菌粉末的制备过程中，若能保持药物的玻璃化状态，则可能提高制品的质量。温度对注射用无菌粉末质量的控制起决定作用。玻璃化转变温度（Glass transition，Tg）是当溶液浓度达到最大冻结浓缩状态发生玻璃化转变的温度，其与冷冻、干燥及贮藏时温度的设置密切相关。在制品的生产及贮藏过程中，若温度高于冻干制品的Tg，药物黏度迅速下降，其玻璃化状态即被破坏，分子运动加快，无定形成分的结晶增加，导致制品表面萎缩，出现塌陷；同时，制剂多孔网状结构也被破坏，复水能力减弱。为保证最终制剂的质量，首先需在冻干前测定药品的Tg。通常是将制备温度控制在Tg以下，但由于某些主药自身的Tg过低，生产时温度无法达到该值以下，会增大生产的难度。为保证生产的顺利进行，可通过加入Tg高的冻干保护剂，如甘露醇、海藻糖等，以提高药物溶液的Tg，增加制剂的稳定性。
3 生产工艺
3.1 预冻
药物冻干前需先对药品进行预冻，之后在真空状态下进行干燥。预冻保证了升华干燥前对药液的固定。对该过程的控制要点主要包括：冻结方式和形成结晶、预冻最低温度、预冻时间、退火等。通过对这些关键点进行考察，可避免制品在冻结时出现各种质量问题，提高制剂合格率。
3.2 升华干燥
在整个冻干的过程中，最主要环节就是升华干燥，如果对这个阶段控制不好，就可直接影响制品的外观和质量。所以可以通过调整搁板温度、升华压强和干燥时间实现对升华干燥全过程的控制。
3.3 解析干燥
经过升华干燥之后，制品中大部分水分被除去，但还有少部分（约10％左右）仍残留在制品中，所以含水量也影响制剂的质量，必须进行解析干燥。与升华干燥类似，该阶段的评价主要表现在对温度、压强及干燥时间的调控方面。由于水分的逸出，水的蒸汽压减小，热传递减慢，制品升温缓慢，解析干燥温度仍应控制在崩解温度以下。与升华干燥阶段相比，在一定压强允许范围内，此阶段应升高搁板温度，同时增大压强，使制品温度升高到允许的最高温度。产品允许的最高温度视品种而定，一般为25～40℃。一旦温度达到允许温度，为进一步减少制品的残留水量，应增大干燥室内真空度，使制品处于高真空状态，并保持一段时间，这样可加快升华速率，缩短干燥时间。因此，为保证解析干燥顺利进行，应及时对整个过程的压强变化进行调整，或采用压强循环变化法进行调控。干燥时间主要是由制品所要求的残留水量、制品的外观所决定。对残留水量要求较少的制品，其解析时间相对较长，但解析时间过长则会导致产品喷瓶等。通常根据保存时间的长短来决定含水量的多少，含水量太高或太低均会对成品制剂产生影响。
4 贮藏
制剂贮藏时的稳定性问题通常是评价制剂好坏的重要指标，良好的制剂不仅能在相对较长的贮藏期内保证其稳定性，还能发挥良好的药物效应。为保证制剂的贮藏稳定性，应从制剂的含水率、贮藏温度和相对湿度、贮藏形式等方面加以控制。注射用无菌粉末的含水量应保持相对较低水平，制剂越干燥，含水量越低，越易长期保存；贮藏温度须低于Tg，若温度高于Tg，制品将出现塌陷，表面皱缩，且复水能力减弱，稳定性降低；贮藏环境的相对湿度不宜过高，较高可能使制剂吸水回潮而变质，其稳定性差；干燥后的制剂因其疏松多孔的结构，易吸湿和氧化。为防止制剂回潮、染菌或变质，须对制品抽真空或通入氮气，然后进行封口或加塞保存。此外，对大多数药品，冻干保护剂的加入可提高制品的Tg，对提高稳定性帮助极大。
参考文献：
[1] 刘嘉，刘汉清.冻干技术及其在中药冻干制剂中应用的研究进展[J].中国医药技术经济与管理，2007，1（5）：34.
[2] 程淑云，李永吉，陈英，等.浅谈中药冻干粉成型的影响因素[J].时珍国医国药，2007，18（8）：1 801.
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