摘要：采用文献资料法，依据近年来对脂联素的研究成果，总结脂联素的结构和生物学功能，概述脂联素在神经一内分泌一免疫网络中的调节作用，并探讨了运动对脂联素的影响。研究发现，脂联素为胰岛素抵抗的一个可信赖的标记物，它在机体代谢动态平衡中起中心作用，对于肥胖及相关代谢性疾病的控制极为重要，它将成为代谢综合症诊断和治疗的新靶点。
关键词：脂联素；神经-内分泌-免疫网络；运动
中图分类号：G 804，7文章编号：1009-783X(2008)06-0053-03文献标志码：A
脂联素(Adiponectin)是脂肪细胞分泌的胶原样细胞因子，是所有脂肪细胞因子中唯一的负性调节激素。它参与葡萄糖和脂质的代谢调节。众多研究表明脂联素在能量代谢、胰岛素抵抗和动脉粥样硬化的形成等生理及病理过程中发挥着重要的调节作用。运动可以迅速显著地增加能量消耗，是长期控制体重程序的重要组成部分，对调节能量代谢有显著作用。能量摄取和消耗如果长期处于一个慢性的不平衡状态，则会导致肥胖的发生，这将会影响个体特异性和非特异性的免疫反应，从而造成神经内分泌失调。脂肪细胞分泌的脂联素对神经一内分泌一免疫网络具有调节作用，从而协助神经系统和其他内分泌器官维持机体的内平衡。目前对该领域的研究十分活跃，文章将对脂联素——这个新发现的具有重要功能的脂肪因子的生物学功能和在神经一内分泌一免疫网络中的调节作用进行综述，探讨其与运动相关的调节作用。
1、脂联素的结构和生物学功能
脂联素(Adiponectin，Adipo)也称脂肪细胞补体调节蛋白，仅由脂肪细胞分泌，位于染色体3q2 7，全长17 kb，属于colectin家族，由一个N端(氨基酸)类似胶原序列与c端(羧基端)球状序列组成。血液脂联素的生理浓度为5—30μg／ml占循环中总血浆蛋白的O.01％。脂联素分泌无明显的昼夜节律，也不受进餐的影响。作为脂肪组织分泌最多的脂肪因子，它的作用很像胰岛素，在糖代谢和脂代谢中发挥着重要的调节作用，是机体脂质代谢和血糖稳态调控网络的重要调节因子。它在糖代谢方面的作用有2条。
1)抑制肝脏葡萄糖异生酶(磷酸丙酮酸激酶与葡萄糖-6-磷酸酶)，抑制丙酮酸生成葡萄糖。
2)刺激肌肉利用葡萄糖，增加GLUT4转位到细胞膜，增加GLUT4基因转录。
脂联素它在脂肪代谢方面的作用也有2条：
1)抑制肝内脂肪酸与胆固醇合成，加强对乙醛辅酶A羧化酶(ACC-ase)抑制，增强HMG-CoA还原酶，减少脂肪酸合成酶基因转录。
2)刺激肌肉对脂肪酸(FFA)摄取，加强FFA氧化，增强FFA进入线粒体。减少脂肪酸形成，抑制丙酮酸变成葡萄糖。脂联素在骨骼肌内，促使肌肉利用葡萄糖，促使脂肪酸氧化降解。
2、脂联素在神经-内分泌-免疫网络中的调节作用
近些年研究已充分表明脂肪组织不仅是一个贮能的仓库(脂库)，而且是一个十分重要的内分泌器官。脂肪细胞通过其所分泌的诸多信号分子，可以分别和内分泌神经中枢、肾上腺、胰岛、肌、肝、心肌及血管内皮等细胞进行脂-脑、脂-胰、脂-肌及脂-肝之间的相互作用，形成复杂的神经-内分泌-免疫网络。而在脂肪细胞所分泌的调节因子中，脂联素是通过进入血循环，作用于远处器官，起到经典的内分泌激素的作用。
2.1脂联素与下丘脑-垂体-性腺轴(HPG)
最近研究发现，脂联素可能通过作用下丘脑一垂体来影响性腺功能。最近有文献报道，脂联素可以通过调节下丘脑摄食中枢，影响机体的能量代谢。小鼠脑脊液中可测得脂联素浓度为外周血中的1％～4％，提示脂联素可通过血一脑屏障发挥生物学效应。该研究同时发现，侧脑室注射脂联素可明显刺激小鼠促肾上腺皮质释放激素，提示在下丘脑存在脂联素受体。此研究组采用免疫组化和逆转录一聚合酶链反应的方法进一步证实了大鼠下丘脑存在脂联素受体。另外，在下丘脑来源的分泌促性腺激素释放激素(GnRH)的GT1-7细胞株中也发现有脂联素受体表达。GT1-7细胞株具有分泌GnRH的功能，是研究GnRH神经元及HPG轴较为理想的细胞模型。此研究组发现脂联素可增加GT1-7细胞分泌GnRH，由此推测脂联素可能作用于下丘脑的GnRH细胞，增加GnRH释放频率，使产生促性腺激素的垂体细胞在长时间高频GnRH刺激下产生耐受抑制，与GnRH类似物作用相似。
然而脂联素对HPG轴的作用及其机制尚不十分清楚，还需要通过更多的体内实验，如脂联素基因敲除小鼠的HPG表型分析和干预研究，以及大量的临床研究证据，才能进一步揭示脂联素与HPG之间的相互作用及其意义。
2.2调节胰岛素分泌和肌细胞胰岛素受体的敏感性
啮齿动物研究显示脂联素是胰岛素增敏剂，它主要是通过减少肝糖原输出来调节糖代谢平衡。研究发现，脂联素水平降低预示着高胰岛素和高血糖的发生。
Combs等研究提示脂肪细胞脂联素表达和血循环中脂联素水平的增加是过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator ac-tivated receptors，PPARs)介导的引起胰岛素敏感性得到改善的机制之一。胰岛素增敏剂(TZDs)是合成PPARr的选择性激动剂，它与过氧化物酶体增殖蛋白激活性受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ)结合后，改变脂肪组织中与胰岛素抵抗有关的脂肪因子，如脂联素的表达和释放，使胰岛素敏感性得到改善。
脂联素(Adiponectin)可增加胰岛素的敏感性，减少肝糖原的产生(HGP)，从而降低血糖水平。用磁共振分光镜研究人体肌细胞内脂含量发现，它与脂联素浓度呈负相关，可能与其引起脂肪酸氧化有关。脂联素的胰岛素敏感性效应的显现是通过AMP激活的蛋白激酶(AMP-K)调节的，其结果是增加骨骼肌氧化脂肪酸(FAOx)，降低肝脏甘油三酯和肌细胞内脂质(IMCL)含量。
Yatnauchi等研究了在胰岛素敏感性改变的小鼠中脂联素表达下降与胰岛素抵抗的相关性。通过降低肥胖鼠肌肉和肝脏中甘油三酯的浓度，脂联素可减轻胰岛素抵抗。
2.3对血管内皮功能的影响
内皮功能紊乱是动脉硬化及糖尿病血管并发症的始动和关键环节，NO和内皮素(ET-1)是血管内皮细胞释放的相互拮抗的血管活性物质，在调节和维持内皮功能方面有重要作用。
最近Motoshima等报道脂联素可抑制氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导的内皮氧自由基(ROS)产生，提示脂联素具有抗氧化作用，而抗氧化剂是核转录因子(nuclearfactor of kappa B，NF-kB)的有效抑制剂。因此，脂联素很可
能通过抑制NF-KB通路逆转肿瘤坏死因子(TNF-a)的损伤作用。
近期葛倩等通过体外培养人脐静脉内皮细胞(HU—VEC)，观察脂联素对HUVEC在基础状态和肿瘤坏死因子(TNF-a)刺激下的NO合酶(NOS)，NO和内皮素1(ET-1)的变化。研究表明：脂联素通过影响内皮细胞NOS活性、NO和ET-1的分泌，维持正常内皮细胞的功能，并对TNF-a损伤下的内皮细胞有保护作用，这可能是脂联素抗糖尿病血管并发症的又一机制。
2.4调节免疫系统平衡
现已有许多证据显示脂肪细胞及其内分泌和旁分泌功能与免疫细胞正常行使功能，免疫系统平衡调节密切相关。
脂联素其鼠同源物是ACRP30(adipocyte complement-related protein of 30 ku or AdipoQ)。脂联素促使脂肪燃烧为能量，导致血糖降低。在肥胖病人和I型糖尿病人的血清中，脂联素的水平低于正常值。
脂联素由244个氨基酸组成，肽段中部与胶原的序列有较高的同源性和相似的空间结构，可形成三螺旋结构，使脂联素在体内以三聚体的形式循环。这样的结构特征非常类似于胶原凝集素(collectin)-蛋白质家族分子，此类分子N端头部具有凝集素特征，而C端尾部具有胶原蛋白的特征。胶原凝集素包括胶固素(conglutinin)、肝表面蛋白A(SP-A)、甘露糖结合凝集素(mannose-bidingleetin，MBL)等，这类蛋白质分子和补体蛋白Clq都属于可溶的防御性胶原蛋白家族，主要在天然免疫效应中发挥作用，参与识别入侵微生物的表面，从而促使病原微生物与吞噬细胞以及补体系统相互作用，成为被杀死和清除的目标。
脂联素和大多数防御性胶原蛋白家族分子一样，减少脂多糖诱导的肿瘤坏死因子的表达，但与其他防御性胶原蛋白家族分子不同的是，脂联素抑制成熟巨噬细胞的功能，减弱他们的吞噬能力。并且，脂联素强烈抑制骨髓单核细胞系的增殖和生长，机制之一是诱导其凋亡。因此，对于造血免疫系统，脂联素被看作是一种负调控因素，可能参与炎症反应的中止。
3、运动与脂联素
脂联素主要通过单磷酸腺苷酸激酶(AMPK)起作用。AMPK是细胞内调ATP/ADP比例的一种蛋白质。AMPK就像一个起动开关，起动时通过氧化磷酸化把ADP转化为ATP，给细胞“电池充电”，供体育锻炼等所需能量，维系着能量的释放、储存和利用。
运动训练可以引起骨胳肌胰岛素作用的提高与胰岛素信号传导能力的提高，并伴随有胰岛素信号传导前期蛋白IRS-1/2表达的下降、胰岛素刺激的IRS-1酪氨酸磷酸化和IRS-1介导的P13激酶活性增加；运动训练促进葡萄糖转运载体GLUT4向质膜的募集。
研究发现：正常男、女健康者在固定的自行车上以65％V02max强度，一次急性运动60 min；或以79％VO2max强度，跑步运动30 min后，血浆Adiponectin浓度没有变化。健康男性周期性训练6周(60 min/d，5 d/周)后发现，胰岛素敏感性增强，而血浆Adiponectin浓度没有增加；而II型糖尿病患者运动干预3周后，改善了胰岛素的作用，但血浆Adiponectin浓度没有变化。以65％～80％V02max强度、45 min/d、4 d/周运动6个月，干预体重，发现胰岛素敏感性增强98％，但血浆Adiponectin浓度没有变化。还有研究发现，6个月的膳食干预结合运动训练可减少体脂3％，身体总脂肪重量减少13％，但仍未影响血浆Adiponectin水平。
目前Hisayo研究了有氧运动对Ⅱ型糖尿病患者脂联素及胰岛素抵抗的影响，实验中40名Ⅱ型糖尿病患者分为2组，对照组的11名患者只进行控制饮食的治疗，运动组同时控制饮食，运动方案为功率自行车40 min/d，5 d/周，平均(50.6+8.6)％最大心率；步行10 000步/d；结果3周后2组的血浆脂联素均无变化。
众多的研究提示运动对脂联素无影响，而Campbell研究[22]19名超重男性被试，年龄(37.1+O.3)岁，以55％～70％V02max强度运动4～5 d／周，40 min／次，共10周，发现Adiponectin水平升高26％(P 这些自相矛盾的研究结果可能是由于在实验中所选取的研究方案不同，如运动强度和时间、研究对象的训练水平和性别以及运动过程中的饮食和营养状况。 研究表明肥胖患者机体脂联素水平明显下降，但当体质量减轻后，脂联素的水平又会升高。李斌等研究表明Ⅱ型糖尿病肥胖患者在中等强度运动后，血浆脂联素水平明显升高。由此推测，中等强度运动促进血糖稳定和提高机体对胰岛素敏感性的机制可能是：减轻体质量，减少机体脂肪组织并使脂肪重新分布，提高血浆脂联素水平，从而改善机体对胰岛素的敏感性以及促进血糖的控制。这个研究表明：运动虽不能直接增加脂联素的水平，但与有氧运动所致人体测量学指标的变化密切相关，而体重的显著性降低可导致血浆脂联素水平增高。因此，当胰岛素敏感性由体脂减少而有所改善时，脂联素可能在胰岛素活性的调节中起着重要作用。运动可以减体重，从而增加脂联素的水平。 4、结语 脂联素是由脂肪细胞分泌的促使脂肪燃烧为能量，导致血糖降低的补体调节蛋白，被推荐为胰岛素抵抗的一个可信赖的标记物。研究脂联素在神经一内分泌一免疫网络中的作用机制，有助于了解它在机体代谢动态平衡中的中心作用，而且对于肥胖及相关代谢性疾病的控制极为重要，它将成为代谢综合症诊断和治疗的新靶点。另外，探讨运动与脂联素之间的关系有助于解释运动减肥的机制，从而为全民健身服务。然而，许多问题还有待深入研究，例如：运动对脂联素的确切影响；如何用脂联素来衡量对糖尿病患者施与运动干预的效果。
