药物化学先驱——赫斯曼

摘要 赫斯曼是一位著名的有机化学家、生物有机化学家和生物医学家,做出了许多开创性的成就,如1969年首先实现了核糖核酸酶的人工合成,1970年代开发成功如依那普利、洛伐他汀等系列广泛应用的药物,90年代开始又开创了模拟肽学领域,是20世纪化学界的大师之一。

关键词 赫斯曼 药物化学 核糖核酸酶 模拟肽学 有机化学 依那普利

20世纪50年代,随着DNA双螺旋模型的提出和血红蛋白空间结构的阐明,生命科学研究进入分子生物学时代,此时许多学科开始与生命科学结合,尤其是有机化学合成专家开始将注意力转向生物大分子合成的研究。其中,1969年核糖核酸酶人工合成的实现为生命科学研究翻开了崭新的一页,而实现该合成过程的有2个小组,其中利用液相合成法的为2009年去世的原默克公司药物化学先驱拉尔夫•弗朗茨•赫斯曼(Ralph Franz Hirschmann)。

1 核糖核酸酶的合成

1922年5月6日,赫斯曼出生于德国巴伐利亚州的菲尔特市(Fürth),父亲是一位犹太银行家。1936年,随着希特勒上台对犹太人迫害的加剧,赫斯曼全家移民美国,来到密苏里州堪萨斯市,1944年加入美国国籍。

1943年,赫斯曼从俄亥俄州的欧柏林学院(Oberlin College)毕业,由于美国太平洋战争的爆发,赫斯曼参加了美国军队并完成三年的服役。战后,赫斯曼继续进行深造,1950年从威斯康辛大学麦迪逊分校获得了有机化学哲学博士学位。毕业后,赫斯曼加入位于新泽西州罗韦德默克公司,成为一名研究人员。1952年,赫斯曼发现化学转化可同时被电子排列和原子几何排列所控制,他将其称为立体电子控制,该效应成为有机化学的重要概念,赫斯曼使用该概念推测了蒜藜芦碱的生物合成途径。60年代早期,赫斯曼还证明可通过生物化学基础的前药物设计而改善一种抗炎症类固醇的药效。

20世纪50年代中期开始,多肽和蛋白质的体外合成成为当时有机化学家和生物化学家感兴趣的问题之一。从1953年第一个活性多肽催产素(Oxytocin)合成,到1968年底陆续合成多种多肽分子,如血管紧张素(Angiotensin)(1957)、促肾上腺皮质激素(ACTH)(1963)、胃泌素(Gastrin)(1964)、胰岛素(Insulin)(1965)、胰泌素(Secretin)(1967)、胰高血糖素(Glucagon)(1968)和降钙素(Calcitonin)(1968),所有这些肽类物质都属于激素。60年代中期默克公司也决定进行蛋白质合成,赫斯曼与邓科瓦尔特(Robert Denkewalter)合作组成了研究小组,最终选择核糖核酸酶作为合成对象。

选择核糖核酸酶有2个原因,一是酶本身具有的重要生物学功能,作为催化RNA降解的核糖核酸酶更是如此;二是牛胰腺核糖核酸酶一级结构于1963年阐明,这是有机合成的基础。蛋白质合成的2个关键问题是氨基酸反应基团的活化和非反应基团的保护。赫斯曼成功开发出保护氨基酸的非反应基团的物质,并能在反应完毕后成功移去,这是最终能够成功合成核糖核酸酶的根本。赫斯曼研究小组采取了分阶段合成的方法,首先合成一系列包含6到17个氨基酸残基的短肽,然后连接成2个大的片段,最后再构成一个完整的蛋白质。经过18个月的努力,赫斯曼和同事利用液相法合成了一个包含124个氨基酸残基且拥有完全酶活性的核糖核酸酶[1,2]。几乎同时,洛克菲勒医学院的梅里菲尔德(Robert Bruce Merrifield)研究小组使用固相法也实现了核糖核酸酶的合成。

1969年1月16日,2个小组在洛克菲勒的一个新闻发布会上宣布了这个结果。这项成就被认为是医学研究中重大突破之一,第二天纽约时报以“第一次合成了一个酶”在头版头条位置报道了该消息,同时配发了两个小组联合宣布结果的照片。尽管化学合成的核糖核酸酶在后来没有太多实际的应用,然而合成过程积累的经验为新药合成打开了大门。许多科学家都对核糖核酸酶的首次合成给予极高的评价,如美国化学会前主席里歇(Daniel Rich)认为,2个小组的结果同时报道,因此互相印证结果的可靠性,核糖核酸酶的合成是一项重大突破,因为它搭建起了化学和生物学桥梁;宾夕法尼亚大学化学系主任莫兰德(Gary Molander)则认为,整个生物技术领域来自于意识到生物大分子合成的可能性,十几个生物技术和药物公司就是在此概念上成立,随后几十种药物开发成功。

1984年,梅里菲尔德获得诺贝尔化学奖,有些科学家为赫斯曼未能分享而感到惋惜。实际上梅里菲尔德的获奖是“由于固相蛋白质化学合成方法的建立”,而不仅仅在于核糖核酸酶的合成,因此赫斯曼未能获得这项荣誉是在情理之中。1955年的诺贝尔化学奖授予了合成催产素的杜•维格诺德(Vincent Du Vigneaud),而随后未颁发蛋白质人工合成的诺贝尔奖,1972年的诺贝尔化学奖授予了阐明核糖核酸酶一级结构的穆尔(Stanford Moore)和斯坦(William Howard Stein),因此再次颁发蛋白质合成方面化学诺贝尔奖的可能性较小。尽管如此,赫斯曼人工合成核糖核酸酶仍具有十分重要的科学意义。

2 大量新药的合成与开发及模拟肽学的开创

70年代,赫斯曼先后担任默克公司新成立的重大发现部主管(1971)、医学化学系执行主任(1974)和化学基础研究的高级副主席(1978),一方面进行基础科学的研究,另一方面进行新药的开发。赫斯曼阐明了下丘脑释放因子,特别是生长抑素和促甲状腺激素释放激素在化学、生物学和结构活性之间的关联,设计了潜在的血管紧张素转化酶抑制剂[3]。赫斯曼还参与了肽激素——生长抑素在治疗糖尿病诱发的视网膜病变的研究,从而阐明了激素生物活性构象的基础,为生长抑素类似物合理设计提供了选择。

在新药开发方面,赫斯曼领导的小组发现并开发了大量广泛应用的药物,在感染性疾病、高血压和高血脂等疾病治疗方面发挥了重要作用。如,用于治疗高血压的血管紧张素转化酶抑制剂依那普利(Enalapril,商品名Vasotec)和赖诺普利(Lisinopril);用于治疗良性前列腺增生、前列腺癌、与男性雄性激素相关的秃顶等的人工合成抗雄性激素物质非那甾胺(Finasteride,商品名Proscar);抗寄生虫药物伊维菌素(Ivermectin,商品名Mectizan),该药物用于撒哈拉以南非洲地区沙眼病的治疗,此外还被广泛应用于家畜的蛔虫病治疗和狗的犬恶丝虫预防;光谱的β内酰胺类抗生素亚胺培南(Imipenem,商品名Primaxin);降低胆固醇的洛伐他汀(Lovastatin,商品名Mevacor)等。

1987年,赫斯曼从默克公司退休,随后加入宾夕法尼亚大学,担任生物有机化学Rao Makineni讲座教授,同时还是南卡罗来纳大学生物医学研究教授。在此阶段,赫斯曼在模拟肽学(peptidomimetics)领域做出了先驱性贡献。模拟肽学就是利用设计出的小分子物质来模拟酶和蛋白质的活性。赫斯曼用新的结构来模拟蛋白质酰胺骨架结构,如利用苷类物质模拟β转角、pyrrolinone模拟β折叠和利用催化抗体产生肽键[4]。这些研究一方面增加了人们对蛋白质作用机制的理解;另一方面也在药物开发方面有重要应用,如HIV1蛋白酶抑制剂的开发[5]。

3 重大贡献和重要评价

由于健康的恶化和肾透析的需要,2006年,赫斯曼从宾夕法尼亚大学退休。2009年6月20日,赫斯曼由于肾衰竭而在宾夕法尼亚州兰斯黛尔(Lansdale)的家中去世,享年87岁。

赫斯曼是一位伟大的科学家,在有机化学、生物有机化学和医学化学领域做出了开创性的贡献。赫斯曼一生发表了150多篇论文,并申请了近150项专利(单独或共同申请),先后获得欧柏林学院(1969)、威斯康星大学(1996)和南卡罗来纳医科大学(1997)的荣誉博士学位。赫斯曼获得了大量的科学荣誉,尤其是2000年获得美国国家科学奖章,此外还获得Alan E. Pierce 奖章(1983)、美国化学协会医学化学奖(1986)、William H. Nichols 奖章(1988), Max Bergmann Preis 金奖(1993)、Caruthers奖(1994)、Alfred Burger奖章(1994),Arthur C. Cope奖章(1999)、Bristol-Myers Squibb Smissman奖章(1999)、美国科学院科学工业应用奖章(1999)、the Willard Gibbs奖章(2002)和美国化学家研究所金质奖章(2003)。赫斯曼还先后当选美国科学院院士(1999)、美国艺术和科学院院士(1981)和医学科学院院士。

美国化学会前主席安德森(Paul Anderson)评论赫斯曼是当代最著名和成就卓著的科学家之一,对化学和化学生物学的开创性贡献激发了一代科学家从事新药的研发过程。而对赫斯曼贡献的全面评价来自于2000年美国国家科学奖章的颁奖词:对有机化学和医学化学的开创性贡献,如首次液相合成核糖核酸酶,对制药工业多肽研究的激励作用,在推动学术界和工业界间跨学科研究的领导作用,在发现人类和动物治疗的几种广泛应用药物发现中的作用。

参考文献

[1] Denkewalter R G, Hirschmann R.Am Sci,1969, 57(4):389409

[2] Hirschmann R, Denkewalter R G. Naturwissenschaften, 1970,57(4):145151

[3] Patchett A A, Harris E, Tristram E W,et al. Nature,1980,288(5788):280283

[4] Hirschmann R, Smith A B 3rd, Taylor C M,et al. Science, 1994,265(5169):234237

[5] Smith A B 3rd, Cantin L D, Pasternak A,et al.J Med Chem,2003,46(10):18311844

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