【摘 要】近年来，肝癌的发病率呈上升趋势，且恶性程度高。黑蒜的研发为肝癌疾病的治疗提供了一种新的较好疗效且毒副作用小的药物。本文查阅国内外文献，对黑蒜治疗肝癌的多个等方面进行了综述。
【关键词】黑蒜；肝癌；抗肿瘤；综述
【中图分类号】R285 【文献标识码】A 【文章编号】1004—7484（2013）09—0084—02
大蒜的药用价值已被人们普遍认可，美国癌症研究中心研究结果表明常见的48种抗癌食品中大蒜的抗癌能力高居首位，但每天过量食用生蒜会对人的口腔咽喉胃肠道粘膜造成刺激性损伤，引发炎症，还会损害胃肠和肝脏的功能。目前，如何使大蒜的各种有效成分被人体充分吸收，已被世界多家科研机构列为重要研究课题。黑蒜是大蒜在一定的温度、湿度和特殊发酵剂的作用下，经过一段时间个蒜瓣都呈现黑色，故名黑蒜[1]。经过发酵的大蒜，不但去除了生蒜的刺激性气味，而且味道酸甜，食后无蒜味，并且也不会改变大蒜的有效成分，使生大蒜的抗氧化、抗酸化功效提高了数十倍，又把生大蒜本身的蛋白质大量转化成为人体每天所必需的18种氨基酸，进而被人体迅速吸收，对增强人体免疫力、恢复人体疲劳，保持人体健康起到巨大积极作用，发酵后的大蒜稳定性也大大提高。近年来，国内外的流行病学调查和实验研究表明，黑蒜对胃癌、肝癌、肺癌等多种肿瘤具有明显的抑制作用，而且这种抑制对机体几乎没有毒副作用，为此，人们就黑蒜对肝癌细胞的作用进行多方面的研究，通过查阅大量国内外文献，我们发现黑蒜对肝癌细胞的作用可能表现在以下几个方面。
1 影响致癌物代谢
1.1 降低致癌因子的诱变性
大量实验发现血液含硒量高的人群癌症发生率较低，黑蒜中的微量元素硒能降低致癌因子的诱变性，通过干扰肝细胞内的能量代谢，抑制DNA和RNA及蛋白质的合成，有效地杀伤和抑制癌细胞生长。硒还可通过参与血液的有氧代谢，清除毒素，减轻肝脏的解毒负担从而达到保护肝脏，防止癌变的目的。科学家将人的肝细胞置于一定试验环境下培养，结果发现当培养环境中有硒存在时，就能抑制肝癌细胞的生长，并且还可使其向正常方向转化。
1.2 阻断强致癌物亚硝胺的合成
亚硝酸盐是亚硝胺类化合物的前体物质，黑蒜能够抑制人体对亚硝胺的合成和吸收，起到防癌、抗癌的作用，黑蒜中含有丰富的维生素A，维生素C、硒、锗等可以阻止亚硝酸盐在人体内与胺合成亚硝胺，黑蒜含有大蒜素以及含硫基化合物，能从多个方面阻断强致癌物质亚硝胺的合成，并且对四氯化碳（cc14）所致的肝细胞中毒有抵抗作用。采用单细胞凝胶电泳法研究有机硫化物对N-亚硝胺诱导的DNA氧化损伤的保护作用，实验发现同时用有机硫化物和N-亚硝胺处理HepG2细胞时，有机硫化物能够减少N-亚硝胺氧化损伤，减少遗传毒性。曲霉菌是自然环境中最常见的腐生菌，占医院环境中真菌的40%，很容易引起感染。众所周知，曲霉菌中的黄曲霉素是一种强致癌物质，也是最为常见的致癌物质之一。黑蒜中的有效成分大蒜素有很好地广谱抗菌效果，可以有效抑制曲霉菌的活性。潘中武等[2]通过小鼠实验探讨大蒜素对烟曲霉菌感染的免疫抑制小鼠免疫功能的影响，发现灌服大蒜素溶液的小鼠脾脏T淋巴细胞增殖活性，IL-12和IFNγ的水平均有提高，提示大蒜素可提高小鼠的细胞免疫功能，增强机体抵抗烟曲霉感染的能力。因而长期食用黑蒜可以抗菌消炎，减少慢性炎症的癌变机会。
1.3 抗CMV的效应
病毒性肝炎是原发性肝癌发生的重要原因之一，方峰等[3]选用大蒜素注射液对HCMVI临床分期毒株和肝炎模型小鼠进行实验研究，结果发现，给予大蒜素治疗组的小鼠的肝脏病理改变程度较模型组轻，其sALT值亦较低其肝组织切片内的B-gal染色阳性率亦低。说明大蒜素无论在体外细胞水平还是动物体内均有抗CMV的效应。大量研究表明，黑蒜具有影响致癌物质代谢从来防治肝癌的作用。
2 诱导肿瘤细胞凋亡
肿瘤的发生发展与细胞增殖和凋亡不平衡有关，大蒜素既对肿瘤细胞的增殖有抑制作用，还可以诱导肿瘤细胞凋亡，对其诱导细胞凋亡的机制尚处于初期，大蒜素可能通过以下几条途径诱导肿瘤细胞凋亡。
2.1 降低端粒酶的活性
端粒酶是一种核糖蛋白，主要功能是延伸端粒重复序列，稳定端粒的长度，肿瘤细胞大多表现高的端粒酶活性，从而癌细胞能够无限增殖，这是恶性肿瘤发生发展的重要原因[4]。大蒜素能够有效抑制端粒酶的活性，端粒酶活性下调后，肿瘤细胞复制过程中端粒逐渐缩短，细胞有丝分裂受阻，不能进行进一步的分裂增殖，导致肿瘤细胞凋亡。由于端粒酶在肿瘤细胞中广泛表达，研究人员试图通过抑制端粒酶活性的方法来诱导肿瘤细胞凋亡， 研究发现过度表达的bcl2明显增强了端粒酶的活性， 而 bcl 2 表达的下调则降低了端粒酶的活性。王旭光等[5]通过试验也证实3种不同浓度的大蒜素均能不同程度降低早幼白血病细胞HL60细胞端粒酶的活性， 抑制细胞生长， 从而使HL60细胞凋亡。
2.2 参与线粒体凋亡途径
线粒体途径是细胞凋亡两种途径中比较重要的一种， 在细胞凋亡的过程中， 线粒体发挥着十分重要的作用， 它参与了细胞死亡的现时进程， 主要包括介导和调节细胞凋亡的发生[6] 。Green R 等认为在各种外界因素诱导细胞凋亡的试验中发现在细胞凋亡过程中， bax 的含量增加， 从细胞质转移到线粒体外膜上， 使线粒体膜的通透性增加， 同时也使线粒体跨膜电位下降， 线粒体内的许多蛋白质包括细胞色素C、AIF 被释放出来， 从而引起一系列的反应， 诱导细胞凋亡。但诱导其凋亡的具体机制还不是十分清楚，尚待进一步研究。
3 逆转肿瘤细胞多药耐药的作用
肿瘤细胞多药耐药（MDR）的产生式导致癌症患者化疗失败的主要原因之一，其中MDR1基因及其产物的过度表达扮演了重要角色，逆转肿瘤细胞耐药，恢复肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，是研究的重点，燕丹等[7]通过体外建立MDR人肝癌HEPG细胞株，探讨大蒜素对MDR表达的影响，形态学实验结果表明大蒜素能使原本能在含有高浓度ADM培养基中生长良好的HEPG/mdr 、细胞明显水肿及死亡现象，且随着大蒜素浓度的增加，上述表现更为突出，研究结果进一步验证大蒜素 可能通过影响肿瘤细胞周期、诱导肿瘤细胞凋亡等机制抑制肿瘤细胞生长、促进其凋亡，研究结果也可能说明大蒜素能逆转HepG2 /mdr 细胞的多药耐药性、恢复对ADM的敏感性。
4 调节免疫
肿瘤发生后，机体可产生针对肿瘤抗原的特异性免疫应答，一般认为抗肿瘤免疫以细胞免疫为主。在免疫应答中，T细胞介导的免疫应答起重要作用，肿瘤抗原在体内主要诱发两类T细胞亚群发生反应，一是MHC 类抗原限制性的T细胞，主要是CD辅助性T淋巴细胞。另一类是MHC I类抗原限制的CD8+ T 细胞， CD8+ CTL是抗肿瘤免疫的主要效应细胞。肿瘤免疫依赖T 细胞， 国内外曾有报道，黑蒜的主要成分大蒜素可提高小鼠体液免疫、细胞免疫和非特异性免疫，具有明显促进T 淋巴细胞转化及增强NK 细胞活性的作用张燕等[8]。用免疫组织化学方法检测肿瘤组织中淋巴细胞浸润情况发现大蒜素治疗组的肿瘤组织中有较多CD4+ 和CD8+ T 淋巴细胞聚集在肿瘤组织及其周围， 同时还从形态学上（ HE 染色）发现有巨噬细胞和中性粒细胞浸润在肿瘤组织.用流式细胞仪检测小鼠外周血T淋巴细胞亚群， 结果表明大蒜素治疗组CD4+ 和CD8+ T细胞显著高于模型组，且CD4+ 和CD8+ T 细胞的比例增高。提示大蒜素可能激活CD4+ 和CD8+ T细胞， 激发局部和系统免疫共同参与了抗肿瘤免疫反应。大蒜素具有抗肿瘤活性，可增强巨噬细胞抗肿瘤作用，提高肿瘤患者细胞免疫功能，对抗肿瘤药有增敏作用。刘丹璐等[9]通过建立小鼠肝癌血道转移模型发现大蒜素能显著促进脾的生长，同时胸腺指数也有一定程度增高。高浓度组有统计学意义，提示大蒜素能提高机体免疫力，另外各实验组均表现出一定程度的肿瘤抑制作用，综上所述：较高浓度大蒜素具有肝癌血道转移的作用，这可能与其能显著促进脾脏生长，及一定程度的促进胸腺生长从而提高机体免疫力有关。由于在有些动物的癌细胞中发现了病毒，因此，不少专家学者认为肿瘤的病因是病毒[10]。研究发现，人类的恶性肿瘤约5%是由病毒引起[11]。当人体免疫力低下时，某些致瘤病毒进入细胞，在细胞核内合成DNA时，迅速依附并改变染色体的基因特性，使细胞增殖与分裂功能发生畸变而形成肿瘤。黑蒜有广泛的抗菌、杀菌、抗病毒作用，可以增强人体免疫力，用来防止免疫反应的风险因为它能刺激淋巴细胞、巨噬细胞的吞噬的释放，抑制肿瘤细胞的扩散，对预防肿瘤发生及对抗肿瘤生长有着积极的作用。可见，黑蒜可以通过改善机体免疫力来抑制肝癌的生长。
5 抗氧化
肝癌的发病机制是多因素多步骤的，许多促癌机制都牵涉到自由基学说。抗氧化剂可以保护人体免受自由基的损害，防止癌变的病理反应。黑蒜及其水溶性萃取物含大蒜素、硒、锌、维生素B1等多种抗氧化物质。黑蒜能明显抑制活性氧ROS的形成。唐耕天等[12]通过探寻DNA氧化损伤及抗氧化作用在肝癌高危人群中的关系，发现DNA的氧化损伤与肝癌的发生有密切关系，抗氧化剂的摄入可以对抗机体中氧化代谢产物诱发的氧化损伤。祝炳俏等[13]通过对比实验发现黑蒜可以显著降低血液和肝脏组织中丙二醛含量，提高组织中抗氧化酶的活性。黑蒜中的大蒜素能与脂质结合从而具有维生E能够阻断细胞膜脂质过氧化物的链式反应，使生物体细胞、组织、器官免受自由基攻击的功效。焦建新[14]等通过对比试验发现抗氧化剂能够抑制肝癌细胞株Hep3B的增殖、促进细胞凋亡、增强阿霉素的细胞毒作用，其作用机制主要是抑制NF-kB激活。
展望
黑蒜治疗肝癌的研究目前已取得一定的进展，但由于黑蒜仍是新兴事物，且受科技发展水平等各方面的限制，黑蒜的抗肿瘤功效和作用机制仍待我们去开发。近年来，肿瘤分子水平方向的研究突飞猛进，肿瘤的靶向治疗因其高效低毒的特性更是目前的研究热点。分子中药是中国抗肿瘤药物研究的特色，实验动物和实验室研究已经证实的证据表明， 有机硫化合物是一个很有前途的抗癌药物黑蒜的多种组成成分及衍生物已被证明可以发挥潜在的分子靶点作用。然而，关于黑蒜抗肿瘤作用机制及其有效单组成分的研究尚少，亟待以科学方式加强对黑蒜的研究以更早的造福肿瘤患者。总之，研究黑蒜将为临床各种癌症的治疗提供理论依据，将为中药的发展夯实基础，具有广阔的前景。
参考文献：
[1] 王鑫，杨柯，王园园，杨桂青，王义善 黑蒜水提液对小鼠肝癌H22移植性实体瘤的生长干预 中华中医药杂志 2011年10月第26卷第10期：2405-2407
[2] 潘中武，董群 大蒜素对烟曲霉菌感染小鼠的细胞免疫功能的影响 皖南医学院学报 2011年第3期：177-17
[3] 方峰，李红，崔雯等 大蒜素注射液治疗小鼠巨细胞病毒性肝炎的病毒性研究 中国中西医结合杂志 2001年第1期：88-90
[4] 吕艳欣， 李 威， 严云勤 大蒜素诱导肿瘤细胞凋亡的作用 现代肿瘤医学2006，14（1）：117-118
[5] 王旭光，陈根毅，方 琦. 大蒜素HL60细胞端粒酶活性的影响[J] .贵州医药，2004，28（4）：303-305
[6] 王广彬， 赵瑞杰，王文魁等 大蒜素诱导肿瘤细胞凋亡研究进展 动物医学进展， 2010，31（1）：73-76
[7] 燕丹，王坚，袁耀佐等 大蒜辣素对多药耐药HepG2细胞中MDR1 基因表达影响 时珍国医国药2012，23（1）：233-235
[8] 张燕，沈成义 大蒜素抗肝癌的免疫机制研究 中国病理生理杂志2009， 25（ 2）： 392-395
[9] 刘丹璐，邓云丹，崔芬芬等 大蒜素对肝癌细胞血道转移的影响 亚太传统医药 2012年9月第8卷第9期：47-48
[10] 苟中兰 浅析人类癌症与遗传[J] East Sichuan Journal Natural Science Edition，1996，6（2）：62-66
[11] 邹姝姝，张虹，乔娜等 人类癌症与遗传关系 重庆工学院学报2007年10（21）
[12] 唐耕天，黄天壬，王加生 广西原发性肝癌高危人群中氧化及抗氧化水平分析 现代肿瘤学 2010年第1期：122-124
[13] 祝炳俏，吴海歌，刘媛媛等.黑蒜抗氧化活性研究.科学研究，2008，29（10）：58-60
[14] 焦建新，季万胜，高志星 抗氧化PDTC对肝癌细胞株Hep3B增殖的影响及机制 山东医药 2010年第7期：9-11
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