急性脑梗死在脑血流障碍基础上发生。梗死灶由中心坏死区和周围的缺血半暗带组成。半暗带可以向两个方向发展，取决于半暗带区血流量的进一步减少抑或迅速恢复，缺血半暗带并非处于静止状态，其存活时间受侧支循环有效性、血压、体温、血糖及缺血组织耐受性等多种因素的影响。基于半暗带理论的溶栓疗法因时间窗短暂大大限制了其临床应用。实验证明脑保护剂可以对抗缺血造成的多种代谢紊乱和再灌注损伤。溶栓复流与脑保护结合是急性脑梗死治疗研究迫切需要解决的重大课题。
1.脑梗死在血流障碍基础上发生、发展
无论由血栓或栓塞引起的脑血管闭塞，其结果都是引起局部脑血流障碍使脑缺血、缺氧、能量供应发生障碍。而大脑恰恰是人体最娇嫩的器官，几乎没有氧、葡萄糖和糖元贮存，需要源源不断地从循环血流中获得其代谢所需的氧气和营养物质，同时运走二氧化碳和代谢产物，才能维持脑作为高级神经中枢的生理功能。
正常成人每分钟约有750ml血液通过脑，在正常平均灌流压下，平均脑血流量（CBF）为55ml/100g脑组织/分。急性脑血管病局部脑缺血早期，血流并未完全中断，还有残余灌流，而缺血脑组织的突触传递、离子泵和能量代谢衰竭程度、缺血灶的大小都严格取决于残存血流量的多少。当中度或严重脑缺血时，自动调节受损或丧失，以致脑血流量变化与灌流压成正比。在人局部脑缺血模型实验中，当血流量在大约20ml/（100g.min）时，氧摄取分数（OEF）达最大，氧代谢率（CMRO2）开始下降，脑皮质的正常神经元功能受影响，皮质细胞电活动停止，从局部缺血区得到诱发电位波幅减少，这一程度的缺血表示为丧失神经电功能的阈值（即电衰竭）；当血流降至15ml/（100g.min），诱发电位丧失，脑电变平；随着血流进一步下降，脑电图变为等电位，缺血组织由于细胞泵衰竭，其水和离子浓度改变，细胞不可逆损害的血流临界阀值大约为10ml/（100g.min），在这阶段缺氧抑制线粒体代谢，启动糖的不完全的无氧代谢，使局部乳酸产生增加PH值下降，引起细胞内酸中毒，决定细胞膜功能的维持离子平衡的能量更加不足，细胞内K＋流至细胞外间隙，Na+和水进入细胞内（细胞毒性水肿），Ca2+也进细入胞内（引起线粒体功能衰竭和细胞膜控制离子移动的功能受损），迅速的K＋外流和Ca2+内流意味着膜功能完全衰竭，这种程度的缺血意味着达到细胞离子平衡能力丧失的阀值（膜衰竭）。两个阀值构成缺血半暗带或半影区（ischemicpenumbra）血流的上下限。
一般局部脑缺血发生后，其中心区血流迅速急剧减少，甚至完全中断，血流量处于膜衰竭阀值以下<10-15ml/（100g.min），6秒钟内神经元代谢受影响，2分钟脑电活动停止，5分钟起能量代谢和离子平衡被破坏，ATP耗尽，膜离子泵功能障碍：K＋流出，Na+、Cl-和水大量流进细胞内，持续5-10分钟神经元就发生不可逆损害。中心区周围的缺血边缘区，由于存在侧支循环，可获得部分血液供应，血流减少缓慢，程度较轻，血流量处于15-35ml/（100g.min），它可以向两个方向发展，如血流马上恢复，神经元仍可存活并恢复功能；如血流再降低至膜衰竭阈值以下或持续超过一定时间，则可能成为梗死灶扩大部分。半暗带发展至不可逆行损伤的程度较慢，需经数小时甚或1天[1]。
2.溶栓复流是治疗成功的前提和基础
如上所述，“半暗带”区域脑灌流处于“临界”水平，神经元功能由于组织代谢需要不能满足而降低，但细胞仍能维持离子平衡而存活，由于局部灌流储备利用达到最大程度，灌流压任何进一步下降，都可使存活的缺血半暗带神经元死亡，但也可因再灌流或脑保护治疗而免于死亡，因此半暗带即潜在可逆的缺血脑组织[2][3]。这一定义重点着眼于临床并有助于明确可能被挽救的对象，提示半暗带是急性缺血性脑卒中治疗的主要目标。然而，缺血半暗带并非处于静止状态，而是在时间与空间上呈一个动态的变化过程。许多实验研究显示脑缺血所引发的一系列级联反应和多重病理机制介导了半暗带从潜在可逆性缺血逐渐向不可逆性损伤的进展[4]。随着缺血时间的延长，脑血流量进一步减少，能量代谢逐渐衰竭，导致酸中毒和细胞膜的去极化，钙离子通过电压门控钙通道内流同时伴有兴奋性神经递质谷氨酸的释放，谷氨酸激活多种受体介导的钙通道，促进细胞内钙离子进一步升高，细胞内的钙超载主要通过激活细胞膜上的磷脂酶A2、蛋白激酶、一氧化氮（NO）合酶等细胞毒性酶并促进自由基的生成和脂质过氧化，最终使半暗带缺血性损伤成为不可逆，任何治疗不再有效，因此缺血半暗带变为不可逆性损伤脑组织的时间界限即是所谓“治疗时间窗”，一般认为，缺血性卒中的治疗时间窗是3-6h，但最近的一些研究提示，半暗带的存在受侧支循环有效性、血压、体温、血糖及缺血组织耐受性等多种因素的影响，因此脑梗死的治疗时间窗有一定的个体差异。
缺血半暗带发展的其他机制有[5]：（1）微血管受累和PMN（多形核白细胞）的积聚，（2）梗死周边去极化，（3）细胞凋亡是半暗带内细胞死亡的一种主要方式[6]。
基于上述认识，挽救可逆性脑损伤是脑缺血治疗的核心，而确定半暗带则成为关键。以往从病理组织改变及病理学变化来判断，未能获得非常准确的结果，更难以应用于临床。经过近几年的探索，这方面的研究已取得较好前景，包括PET、磁共振成像技术、局部代谢变化的测定[7]。随着磁共振成像技术的发展，磁共振弥散加权成像（DWI）和磁共振血流灌注成像（PWI）的应用，日益确立了其确定半暗带存在的价值，二者相结合被认为是在活体上估计缺血半暗带大小较为理想的方法[8]。PWI异常范围代表缺血的最大范围，DWI异常范围与不可逆区域相近。但由于DWI所示的区域有可能完全逆转，应用间接法有时会过多估计灌注异常范围，因此PWI异常范围与DWI异常范围之差，并不能代表真正意义上的缺血半暗带。不过这一差值足以说明半暗带的存在，且与其范围十分接近[9][10]。缺血早期，DWI异常信号位于病灶中心，PWI所示的低灌注区常大于DWI异常范围，若早期缺血脑组织得不到有效复灌，DWI异常信号会逐渐扩大，且与PWI异常范围相吻合，即T2WI像上的最后梗塞范围[11][12]；若早期能恢复再灌注，DWI异常信号不会扩大，PWI异常范围逐渐缩小，神经功能明显改善[13][14][12]。超早期脑梗死在功能磁共振上有以下几种表现形式[15][16]：（1）PWI异常体积>DWI异常体积；（2）PWI异常体积
影响溶栓疗效的诸多因素，如治疗时机、溶栓途径、药物种类和剂量、血栓部位和类型等，其中，溶栓治疗时机是关键因素。由于溶栓治疗时间窗的短暂，（尿激酶3－6小时，rt-PA3小时）加之病人发病的确切时间往往难于明确得知，严重限制了溶栓治疗的实用化。例如美国国家神经疾病与卒中研究所（NINDS）对rt-PA溶栓治疗结果分析确认：缺血性卒中发病后3小时内组织型纤溶酶原激活物（tPA）静脉溶栓治疗效果明显优于3小时外溶栓者，是目前唯一被证实的有效治疗急性脑梗死的方法。但即使是在欧美发达国家，也仅有5－10％的患者有机会接受这一治疗[20]。因此，如果有可能通过药物干预延长溶栓治疗时间窗，同时又可增强溶栓治疗的疗效，将会增加患
者接受溶栓治疗的机会。
3.确实的脑保护有可能增强脑组织对缺血的耐受，从而扩大溶栓治疗时间窗，对抗再灌注损伤。
缺血后溶栓复流时间窗如此短暂的原因[19]，主要是由于脑缺血后代谢紊乱引起复杂的病理生理过程：脑缺血、缺氧造成能量代谢障碍，细胞外K+浓度升高，神经元持续去极化，引起兴奋性神经末梢突触前N-型钙离子通道开放，使兴奋性神经递质大量释放，特别是谷氨酸，钠、钾、氯离子通道也开放，导致进一步毒性兴奋性神经递质的过度释放，产生了去极化的多米诺效应。这是一系列缺血性代谢紊乱连锁反应的始动环节，前者持续过度刺激突触后膜的兴奋性氨基酸受体，导致受体偶联的Ca2+通道开放，大量Ca2+内流，细胞内钙超载，激活各种降解酶（磷脂酶C和A2、蛋白激酶C、核酶内切酶等），使神经元的磷脂膜、细胞骨架蛋白、核酸等重要结构解体，磷脂膜降解，产生大量花生四烯酸（AA）、血小板活化因子（PAF）、血栓素A2（TXA2）和白三烯（LTS），强烈收缩脑血管，促进白细胞和血小板粘附，损伤内皮细胞，增加膜通透性，血管屏障开放。脑缺血后通过AA代谢途径和白细胞途径产生自由基，自由基可损伤DNA引起细胞调亡。炎性过程进一步破坏了神经元自稳机制，并产生大批的神经元死亡和永久性功能丧失，一般认为兴奋性氨基酸细胞毒性、钙过量内流、自由基反应是造成缺血性脑损害的中心环节。时间窗外的溶栓复流使脑损伤继续加剧即再灌注损伤（reperfusiondamage）。再灌注损伤的主要机制是：再灌流后氧供充分更引起瀑布式的自由基连锁反应，脂质膜损伤，通透性增加，各种细胞器解体，加重细胞毒性脑水肿，攻击血管内膜细胞膜，加重血管源性脑水肿，脑水肿压迫周围微循环，使血流淤积，微血栓形成，更减少脑灌流，加重缺血，形成缺血、水肿、颅高压恶性循环，危及患者生命。
由此可见单靠溶栓复流，没有针对缺血各个不同时间、不同机制的可靠脑保护，不可能扩大溶栓治疗时间窗，也不可能对抗缺血造成的多种代谢紊乱和再灌流损伤，真正挽救脑组织。
在缺血脑组织发生不可逆性损伤之前，也就是说缺血中心区周围的半暗带仍不同程度地残存血流，是应用神经保护药有效进行神经保护治疗的重要前提。在半暗带部位，残存血流可使药物到达，而上述造成细胞损伤的各个环节即是脑保护剂发挥作用的目标。
不同的神经保护剂有其不同的可能作用模式，对不同实验动物缺血模型及临床病人可能有不同的效果。缺血卒中动物模型研究显示，应用钙通道拮抗剂、兴奋性氨基酸拮抗剂、抗氧化剂、自由基清除剂及r－氨基丁酸（GABA）增强剂等神经保护药可减轻缺血性脑损伤，使脑梗死体积缩小，促进神经功能恢复，但大多数神经保护剂的临床实验因无效或不良反应而中止[21]。神经保护剂临床实验失败的原因可能与以下因素有关：（1）动物模型与临床卒中病人的差异，（2）脑卒中人群间的差异，（3）可加剧缺血性脑损害的躯体因素（血压下降、低氧血症、高血糖及体温上升等），（4）神经保护剂的治疗剂量及不良反应，（5）治疗时间窗，（6）神经保护剂的作用模式与缺血性脑损伤机制不相符合：如作用于神经元受体的药物，对轴突损伤无效；一种药物的单一作用模式，不可能充分对抗其他缺血性脑损害机制，（7）神经保护剂治疗缺血性脑卒中的疗程不恰当，（8）低灌注是所有脑缺血的病因机制的最后通路，忽视了缺血脑组织的灌注状态的个体差异，药物的有效作用可能被未控制的低灌注或再灌注状态及药物本身改变了组织灌注状态所掩盖。
4.溶栓复流与脑保护结合治疗急性脑梗死前景广阔。
从理论上讲，溶栓治疗可使缺血区恢复灌注或建立适当的侧支循环，有利于神经保护剂进入病变部位发挥作用。国外已有学者开始研究溶栓药物与脑保护剂联合应用的效果，并证明联合治疗不仅可以增强溶栓效果，减少梗死体积，增强神经功能恢复，并且能减少出血发生率。[22][23][24][25]李颖等[26]采用自体血栓栓子法[27][28]制作大脑中动脉脑梗死动物模型，于缺血后3小时给予尿激酶2.5万u＋复方丹参0.25ml+维脑路通0.1ml＋生理盐水至3ml静脉注射，与单纯尿激酶溶栓组在神经功能评分、脑梗死体积、病理分级上进行比较，结果显示：治疗组病理改变轻，神经功能恢复好，出血率低，说明早期溶栓联合脑保护剂有助于神经细胞结构和功能的恢复。
综上所述，急性缺血性脑卒中通常是由血栓形成或栓子引起脑动脉闭塞所致。脑血流被阻断后，缺血脑组织短时间内就会发生不可逆损伤。但缺血性损伤并不是简单的结果，而是一个复杂的病理生理过程。急性缺血性脑卒中的溶栓治疗虽有继发出血的危险，但它又是通过溶解堵塞动脉血栓来恢复血流，直接针对基本病理过程的最符合逻辑的治疗方法。脑保护主要是干预半暗带损伤的病理生化级联反应，防止或延迟细胞死亡。有理由认为，溶栓复流与适当的脑保护结合可以扩大溶栓时间窗，增强溶栓效果，减轻再灌注损伤，减少出血并发症，是非常具有研究价值和广泛应用前景的措施。
参考文献：
[1] Memezawa H,Smith ML,Siesjo BK.Penumbral tissue salvaged byreperfusion following middle cerebral artery occlusion in rats. Stroke,1992,23:552-559
[2] Kinouchi H,Sharp FR,Koistinaho J,et al.Induction of heat shock HSP70 messengen RNA and HSP70-k Daproteininneurousin the penumbra following cerebral ischemia.Brain Res,1993,619:334-338
[3] Hakim AM.The cerebral ischemic penumbra. Can J Neurol Sci,1987,14:557-559
[4]章军建,等.脑缺血半暗带的病理损伤机制与干预对策.国外医学脑血管疾病分册，1999，7(6):351-353
[5]肖小华，黄如训.缺血半暗带的研究进展.国外医学脑血管疾病分册，1999，7（5）：265-268
[6] Chopp M, Chen PH, Hsu CY, et al. DNA damage and DNA repair in central nervous system injury. Stroke, 1996, 27:363-369
[7]肖小华，黄如训.缺血半暗带的研究进展.国外医学脑血管疾病分册，1999，7（5）：265-268
[8]余昌胤,等.磁共振在溶栓治疗中的应用.国外医学.老年医学分册，2001，22（5）：203-205
[9] Baird AE, Beufield A, Schlang G et al.Enlargement of human cerebral ischemic lesion volumes measured by diffusion-weighted magnetic resonance imaging. Ann Neurol, 1997:41:581-589
[10] Tong DC,Yanori MA, Albers GM, et al. Correlation of perfusion- and diffusion- weighted MRI with NIHSS score in acute (<6.5h) ischemic stroke. Neurology, 998, 50:846-870
[11] Van Lookeren Campagne M,VerheulHB, Vermeulen JP, et al. Developmental changes in NMDA-indced cell swelling and its transition to necrosis with IH magnetic resonance, impedance and histology. Brain Res Dev Brain Res,1996,93:109-119
[12] Barber BA, Darby DG, Desmond PM et al. Predication of stroke outcome with echoplanar perfusion-and diffusion-weighted MRI. Neurology, 1998,51:418-426
[13] Kidwell CS, Saver JL, Mattielloj et al. Thrombolytic reversal of acute human cerebral ischemic injury demonstrated by diffusion/ perfusion magnetic resonance imaging. Neurology, 199:52(supple 2)A:536(Abstract)
[14] Marks MP, Tong DC, Beaulieu C etal.Evaluation of early reperfusion and iv r-tpa therapy using diffusion and perfusion weighted MRI.Neurology, 1999, 52:1792-1798
[15] Baird AE, Schlang G, Siewert B et al. Magnetic resonance perfusion-diffusion mismatch in acute human stroke: relation to ischemic lesion enlargement. Stroke, 1997,28:242
[16] Marks MP, Decrespigny A, Lentz et al. Acute and chronic stroke: navigated spin_echo diffusion-weighted MR imaging Radiology, 1996,199:403-408
[17] Jansen O, Schelling P, Fiebach J et al. Early recanalisation in acute ischemic stroke saves tissue at risk defined by MRI. Lancet, 1999, 353: 2036-2037
[18] Caplan LK, Mohr JP, Kisther JP, et al. Should thrombolytic therapy be the first- line treatment for acute ischemic stroke? Thrombolysis: not a panacea for ischemic stroke.N Engl J Med, 1997, 337:1309-1310
[19]黄如训，苏镇培著，脑卒中.北京：人民卫生出版社，2002：289
[20]李文，包仕尧.2002年缺血性脑卒中研究进展.临床神经病学杂志，2003，16（4）：253-254
[21]董为伟.缺血性脑卒中的神经保护治疗.中华神经科杂志，2001，34（5）：261-263
[22] Yang Y, LiQ, Shuaib S. Enhanced neuro- protection and reduced hemorrhagic incidence in focal cerebral ischemia of rat by low dose combination therapy of urokinase and topiramate[J] .Neuropharmacology,2000,39(5):881-888
[23] Shuaib A, Yang Y, LiQ. Evaluating the efficacy of citicoline in embolic ischemia stroke in rats : neuroprotective effects, when used alone or in combination with urokinase [J] Exp Neurol,2000,161(2):733-739
[24] Anderson M ,Overgaard K, Meden P, de alEffects of citicoline combined with thrombolytic therapy in a rat embolic stroke model [J] .Stroke, 1999,30(7):1464-1471
[25] Sereghy T, Overgarrd K, Boysen G. Neuroprotection by cxcitatory amino acid antagonist angments the benefit of thrombolysis in embolic stroke in rats[J]. Stroke, 1993, 24(11):1702-1708
[26]李颖等，溶栓合剂超早期静脉应用治疗急性脑梗死的实验研究.中风与神经疾病杂志，2003，20（4）：364-365
[27] Bednar MM, Mcauliffe T, Raumond SJ, et al. Tissue plasmingenactivatorreduce brain injure in rabbit model of thromboembolic stroke [J]. Stroke, 1990, 21(12):1705-1709
[28]谭盛，黄如训.一种适合溶栓的脑梗塞模型[J]第一军医大学学报，1998，18（2）：150-151
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