摘 要 以大连研究团队的近期工作为基础，结合2015年末召开的“深圳大连微流控芯片及其产业化战略研讨会”内容，扼要阐述作者对近期微流控芯片的研究及产业化的基本看法。鉴于微流控芯片研究的主流已从平台构建和方法发展转为不同领域的广泛应用，本文重点介绍了微流控芯片在现代生物化学分析、即时诊断、材料筛选材料合成以及组织器官仿生等4个应用领域的研究趋势，讨论了3D打印技术的崛起对微流控芯片的影响和挑战，阐述了微流控芯片作为当代极为重要的新兴科学技术平台和国家层面产业转型的潜在战略领域，在全球范围内产业化的发展势头。全文引用文献69篇。
关键词 微流控芯片； 产业化； 综述
1 引 言
微流控芯片作为当代极为重要的新兴科学技术平台和国家层面产业转型的潜在战略领域，已处于一个重要发展阶段。本文以大连研究团队的近期工作为基础，结合2015年12月12～13日在南方科技大学召开“深圳大连微流控芯片及其产业化战略研讨会”内容及手头材料，扼要阐述作者对近期微流控芯片的研究及产业化的基本看法。
作为一个已有二十余年发展历史的科学技术，微流控芯片研究的主流已从平台构建和方法发展转为不同领域的广泛应用，并从应用的需求中寻求解决其中的科学问题，进而带动产业化的迅速发展[1，2]。
2 现代生物化学分析
自20世纪90年代起很长一段时间，微流控芯片常被称之为微全分析系统（
SymbolmA@ TAS），经过20多年的发展，微流控芯片的功能扩大，应用增多，已远远超出了“分析系统”的范畴，成为多学科交叉的强大科学技术平台，但即便如此，包括核酸分析，蛋白质分析和代谢物分析在内的生物化学分析依然是微流控芯片的重要应用领域，只是，基于微流控芯片的现代生物化学分析把它的对象更多地从分子扩展到细胞，并以单个细胞的分析为重要特征[3]。
单个细胞是生命活动的基本功能单位。群体细胞的研究结果只能得到一群细胞的平均值，往往会掩盖个体之间的信息差异，而正是各个不同的单个细胞间个体化的差异，对于生命和健康的各个单元过程有重要的甚至是决定性的影响。
有很长一段时期，单细胞分析技术受制于其内在基因和蛋白质等物质的极低含量，检测困难。这一领域的突破性进展在很大程度上得益于近年来两种技术的迅速进步，其一是成像技术，包括成像时空分辨率和通量的显著改善；其二则是微流控芯片技术。经过近些年的努力，微流控芯片的潜力已经在细胞研究中得到淋漓尽致的发挥，目前，光镊或超声捕获、光穿孔、电穿孔、细胞裂解、电泳分离和细胞流失计数等单元操作已被尽可能的集成到一块微流控芯片上，并把从互补的各种单元技术得到的信息汇集在一起，用以完成对单个细胞的精准操控分析[4]。单细胞水平核酸分析通常涉及到不同的PCR技术，而单细胞测序则包括单细胞液滴包裹、分选，细胞裂解与磁珠法DNA纯化，DNA洗脱与全基因组扩增，扩增产物收集， 建库和测序分析。就这样，借助于微流控芯片和成像技术对微量流体的精准操控和超灵敏观察，现代生物化学分析迅速把单个细胞，甚至单个分子作为自己的对像[5]。
北京大学黄岩谊等借助于微流控芯片和成像技术，稳定进行单细胞俘获和定量观测，单细胞测序的样品前处理，实现了高质量的哺乳动物单细胞全基因组和全转录组的测序，以及极其微量细胞的表观遗传组测序[6，7]。大连化学物理研究所陆瑶等在耶鲁大学期间设计开发了一种基于微流控芯片的高通量、高内涵单细胞蛋白分析平台，可对数以千计的活体单细胞所分泌的42种蛋白分子分别进行同时检测。他们利用这一平台深入系统地研究了人体巨噬细胞在不同TLR（Toll like receptor）配体刺激下的单细胞免疫应答，以及这种应答所呈现的取决于细胞本身状态的丰富而有规律的异质性[8，9]。青岛生物能源研究所马波等将微流控芯片技术用于高通量微生物单细胞分析，工作涉及到了非标记微生物单细胞功能分选、单细胞水平基因型分析和功能单细胞培养放大等3个方面[10]。
华中科技大学刘笔锋等提出了一个基于琼脂糖微卫星DNA阵列的超高通量的分析单细胞基因损伤的方法，可平行检测最高到10000个单一细胞的基因损伤[11]。清华大学林金明等致力于微流控芯片和质谱的联用及其应用研究，他们设计了一种包括控制器，毛细管，PDMS微流控芯片和离子化单元在内的多通道微流控芯片质谱分析系统，实现了基于“弹筒式”液滴生成技术的微取样，完成了细胞分析及非共价蛋白蛋白相互作用研究[12]。
有可能广泛用于现代生物化学分析的微流控芯片数字液滴技术也值得关注。这种基于电润湿原理，在二维平面上运动的微流控数字液滴技术因其操控灵活、形状可变、大小均一， 又有优良的传热传质性能，已经被应用于需大量使用微反应技术的现代生物化学分析领域[13，14]，其中包括全血和体液中血糖值测定[15]、雌激素提纯[16]、氨基酸代谢失调生物标记物检测[17]，新生儿溶酶体贮积症样本的提取及检测[18]、细胞膜离子通道再造模拟[19]生物医疗检测，蛋白质微反应及MALDIMS 检测[20]等；近期在DNA 提取、修复和放大， 以及基因测序文库制备上也见报道[21]。在所有这些应用中， 数字液滴已经显示了其借助于精准操控微反应器在二维平面上灵活处理微量，昂贵样本的独到能力， 以及作为基因组学和蛋白质组学重要组成部分的大规模， 高效的样本处理技术的潜在可能性。
与现代薄膜半导体技术相结合，以大幅度提高微流控芯片数字液滴通量的研究也正在进行之中[22]，该研究在一定程度上显示两种截然不同的芯片深度对接的可能性。一旦这种对接被普遍认同并全方位铺开，相对成熟的电子技术将会源源不断的涌入微流控芯片领域，由大规模集成电路控制的功能型大规模集成微流控芯片会在可以预见的将来变为现实，以“生物手机”等形式影响人类生活的方方面面[2]。
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