母亲的磨难是从产前检查开始的。当医学上怀疑胎儿有某些先天性疾病时，为进一步确诊，孕妇通常需要接受一种有创伤的检查，也就是“羊水穿刺”。此时，一根长达15厘米的穿刺针会透过腹部扎入子宫，为的是直接获得漂浮在羊水中的胎儿细胞，用来进行染色体或DNA分析。
“羊水穿刺”不仅会给孕妇带来痛苦，而且，平均每200次羊水穿刺操作，就会造成一次流产。所以，如果能够在孕妇的血液中直接检测到胎儿的基因，那将是产前检查技术的一大进步。纽约的投资银行家大卫·菲拉奥估计，这样的“无创产前检查技术”每年的市场价值将达到10亿美元。事实上，随着基因科学的快速发展，这种从母亲血液中“捞取”胎儿DNA的技术，的确正在成为很多生物技术公司争抢的生意。
一项研究发掘的“富矿”
今年7月4日，《自然》杂志发表了来自美国斯坦福大学的一项研究成果，他们首次只用来自母亲的血液样本，就完成了对未出生婴儿的基因组测序。领导这—研究的生物工程学教授Stephen Quake说：“我们对于鉴别在出生前或出生后立即就能治疗的疾病感兴趣。”他相信，随着这种技术成本的不断下降，它将日益常见地用于在妊娠前三个月对于遗传性疾病的诊断。
Quake所“夸耀”的技术其实只是他在这一领域向前推进的一小步。就在此前的数十天，美国华盛顿大学Jay Shendure的研究团队在《科学转化医学》杂志上发表了类似的研究结果。两者的主要区别是，Shendure团队不仅采了母亲血样，还使用了父亲的唾液样本作为胎儿DNA检测的参照，而Quake只使用了母亲的血液样本，因而它显然更具有临床应用上的优势。
“早在2010年12月，我们就在《科学转化医学》杂志上发表文章，证明可以从孕妇的血浆内破解胎儿的基因图谱。今年，这项发现得到了美国两个研究团队的再次确认。”对于上述两项颇为受关注的科学进展，香港中文大学医学院副院长卢煜明教授表现得非常“淡定”。卢煜明之所以如此，就是因为他，才是世界上首次在母亲血液里发现胎儿DNA的人。而这一切，都源于16年前他的一个偶然想法。
1996年，卢煜明看到两篇科学文章，说在癌症病人的血浆内可以找到癌细胞的DNA。他便联想到，胎儿寄生于母亲体内，与肿瘤附于病人体内有相似之处，而胎儿要比肿瘤大很多，同理推断，母亲的血浆里也应当极有可能存在胎儿的DNA。
但问题是，胎儿DNA原本就有一半来自母体，二者的DNA混杂在母亲血液里很难辨别。卢煜明想到了一个最简单的办法：如果母亲怀的是男孩，那么，只要在母亲血液里找到Y染色体，就说明这是来自胎儿的DNA。照此逻辑，一年后，他证明了自己的猜测。“我们发现，最早在怀孕第7周时，就可以在母亲血液中检测到胎儿的DNA，孕期越往后，这一浓度越高，最高时达到40％。胎儿的DNA在妈妈生产两小时后就消失。”卢煜明对《中国新闻周刊》解释说，随后很自然地，便想到通过检测母亲的血液样本，就能检测胎儿是否患有遗传性疾病。
然而，科学理论上行得通的原理，要转化成为可用于临床的技术则并非易事。从“单基因遗传病”唐氏综合征做起，卢煜明花费了大约10年的时间。
作为一种较常见的遗传性疾病，唐氏综合征大多表现为严重智力障碍并伴有多种脏器的异常。因此，对该病的常规筛查(简称“唐筛”)一直是产前检查的重要内容，但目前的检查手段复杂且有风险：一般是先抽血化验，检测母体血清中的相关生化指标，但这只是间接依据。如果血清检查的结果异常，就需要做羊水穿刺等有侵入性的检查来进一步确定。
从1997年发表《母亲血浆中胎儿核酸的探索与应用》这篇开创性的研究成果开始，卢煜明不断尝试各种方法，试图将他的这一发现应用到对唐氏综合征的检测上。直到2008年，他才利用“下一代高通量测序仪”这个新的技术平台，逐渐完善了这一应用。
卢煜明首次在母亲血液中发现胎儿的游离DNA，就像是为基因科学这个“富矿”开凿了一口新的“油井”，科学家的野心远远不止于利用这一技术来检测一些单基因的遗传性疾病，更具诱惑力的是胎儿基因图谱的应用。但要想将后者推广到临床，估计至少还需要5年的改进与讨论。
就技术而言，科研人员需要继续改进方法以降低成本。目前做胎儿的全基因组谱分析的价格在五六万美元，难以让普通消费者接受。此外，这会引发各种棘手的伦理问题，比如，假使发现胎儿其他方面都正常，但却带有某个乳腺癌相关的基因突变，这意味着她出生后，一生中有80％的概率会得乳腺癌，那么，还要不要保留这个胎儿?
专利大战和迷局
然而，资本往往比科学家和伦理学家对于生物高新技术的推广更加着急。
美国哈森生物技术研究所的研究员韩健，在前不久回国时发现，国内大大小小的公司、单位一拥而上地都在做“无创产前诊断”，这种情况令他大吃一惊。“这样赤裸裸的抄袭卢煜明的技术，连个招呼也不打，感觉像是在‘明抢’。”韩健在电话里对《中国新闻周刊》表示，科研领域追求的是“首先发现”，论文一旦发表，其技术原理就很容易被同行学去。对于国内的这股“DNA检测风潮”，他无奈地说，所有山寨者的共同特点就是，他们没有前期的研发投入，所以能用很低的价格来和原创者竞争。
2005年，总部位于美国加利福利亚州的纳斯达克上市公司Sequenom从香港中文大学获得了卢煜明一整套技术在除香港以外全球范围内的专利许可。2011年10月，该公司在美国20个城市正式推出了价格为2900美元的唐氏综合征无创DNA产前检查服务。
而目前，国内也有两家机构开展了此项服务，它们分别是位于北京的贝瑞和康生物技术有限公司与深圳的华大基因研究院。根据这两家机构官方网站的说明，他们都自主研发了无创产前检查技术。相比Sequenom的价格，他们要便宜很多，分别为1500元～3000元人民币不等。
贝瑞和康公司创始人周代星在接受媒体采访时，这样讲述自己的经历：“看了香港中文大学Dennis Lo(编者注：卢煜明的英文姓名)关于母体血浆中存在胚胎DNA的文章后，我决定研发无创DNA产前检测技术，并在从旧金山飞往中国的飞机上提出了最早期比较粗糙的数学模型。……当时我已不在研发部门。(我当时是美国Illumina公司亚太日本区测序市场的负责人)……到了2007年9月，我直接去香港找到Dennis Lo。经过几番交流，终于在2008年1月说服他送一些样本到我在美国弗杰尼亚邦联大学的朋友高远处做双盲试验。高远经过三个月的努力，终于在4月份得到了结果。我们开了一次电话会议。Dennis Lo在电话里激动异常，高远的结果百分百准确!”
对于这段经历，卢煜明说，“周代星在网上文章上提到他的贡献实在比较夸大，也给人一种喧宾夺主的感觉。”卢解释说，在认识周代星之前，他的研究团队就已发表过论文，提出无创DNA产前检查可以在高通量测序仪这个新的技术平台上实现。而Illumina公司是一家专门生产并销售高通量测序仪的企业。当时，周代星希望争取他成为自己的新客户，便介绍已是Illumina老用户的高远与他合作。
知网搜索的信息显示，卢煜明在中国大陆共拥有19项专利。而周代星也在此领域拥有两项专利。
贝瑞和康与华大是否构成侵权?卢煜明的回应是：“目前国内所提供的无创DNA产前检查，从他们的学术文章和网站，我想都是基于我们的技术。但由于香港中文大学已把技术授权给Sequenom公司，因此我不想评论关于知识产权的侵权问题。”
据调查，Sequenom迄今只将此项专利权授予了德国一家公司，允许该公司在欧洲一些国家展开服务，在中国大陆并无任何授权或合作。该公司投资者关系与公司交流部高级主任马希尔·格雷厄姆在对《中国新闻周刊》的回复中称：我们坚信自己所拥有的专利地位，并将主动采取行动，对付任何公司对我们知识产权的侵犯。贝瑞和康市场部负责人则表示，他们在知识产权方面“完全无侵权”，周代星作为基因测序领域的专家，“规避专利问题并非难事”。
实际上，即使在美国国内，围绕无创产前检查的一场专利大战也在上演。在Sequenom公司之后，今年3月和5月，同处加州的另外两家公司Verinata与Ariosa也推出同类服务。其中，Verinata的创始人正是斯坦福大学的Quake和他的一名同事，二人也在2011年申请了专利。与苹果公司一样，几家公司都使用专利作为打压对手的武器。今年4月，Sequenom率先起诉Ariosa侵权。作为回应，Ariosa联合斯坦福大学及Verinata等公司共同起诉了前者，表示他们的技术有所不同，所以不存在侵权行为。这桩官司已于今年6月29日举行了审判前会议。据《自然》杂志报道，法庭不会在未来几个月内宣判。
如果Sequenom公司像在美国国内一样，把专利之争引发到中国，会不会演变成苹果与三星那样的专利大战?对此，上海大学知识产权学院常务副院长许春明分析说，就目前的情况来看，即使事实上抄袭了，但从法律角度而言，Sequenom公司要想找到理由起诉国内企业并胜诉，并不见得能成功。
他解释说，与美国相反，根据中国《专利法》规定，疾病的诊断治疗技术是不能申请专利的，但允许专利申请者把疾病诊断治疗技术的外延，即仪器试剂以及使用方法等打包成一套“kit(工具箱)”，比如试剂盒等，来申请专利。然而，如果专利策略部署的不够合理，比如覆盖范围不够严密，就会让抄袭者有缝可钻。
“从根本上来说，疾病的诊断、治疗原理不能申请专利，这条法律隐含的原则是：疾病的诊断和治疗涉及到人类的共同利益，应当最大限度的推广普及，而不应当有垄断。”许春明说。
韩健则认为，企业不顾及别人的专利，不交“买路钱”，这种做法看上去是为了降低成本，但最终会恶化中国的科研大环境，永久地抑制创新。
中国特色的“准生证”和“擦边球”
在很多母婴论坛上，有关“无创产前检查”的讨论非常火爆，一听到“无创”两个字，很多准妈妈都十分动心，准备尝试。目前，贝瑞和康已在北京的海军总医院、玛丽妇婴医院等4家医院以及全国的70多个城市开展了服务。孕妇直接去定点医院抽血，血样送到公司做检测。而华大基因研究院的官网也介绍说，他们在北京有6家合作医院，并在全国多个地区都开展了业务。
然而，在国家食品药品监督管理局(SFDA)的官方网站上，却查不到任何有关无创DNA产前检查技术的审批信息。韩健认为，中国SFDA的规章制度与运作是参考美国食品药物管理局建立起来的。目前，无创DNA产前检查技术尚未得到美国药监局的批准，因而在中国更不可能批准。
但在美国，经美国药监局审批并非是医疗技术进入市场的唯一途径。美国基因诊断一类的医疗服务可以通过“参比实验室”而获得合法进入市场的资格。所谓参比实验室，就是独立于医院的商业实验室。只要它们有合格的质量管理体系，管理人员都有营业执照，就可推出自己验证过的临床检验服务。Sequenom正是通过这一渠道取得产品上市的合法性。
但是中国并没有这种灵活的政策，在中国，独立实验室使用的产品和技术都必须向SFDA报批。韩健解释说，由于中国政府对医疗新技术的准入政策比较严格，国内的生物高科技企业往往在尚未拿到产品与服务的“准生证”时，就开始抢占市场，打政策“擦边球”，先取得某种程度上的合法性，比如，有的会向当地卫生局申请“特批”，或者以“科研”之名，行商业之实。
根据贝瑞和康的说明，他们与由中国工程院院士夏家辉创办的湖南家辉遗传病专科医院建有联合实验室。该实验室在湖南省卫生厅有备案，可以开展无创产前诊断业务。对此，广东医学院社科部李大平副教授指出，实验室只能做临床试验，不等于“临床应用”，这是在混淆概念。而推出产前诊断服务的深圳华大临床检验中心，则拥有深圳市于2011年颁发的医疗机构执业许可证。“即使有医院的资质，也不能使用和开展国家尚未批准的医疗技术或服务。”李大平说。
根据2007年中国药监局颁布的《体外诊断试剂注册管理办法(试行)》，贝瑞与华大推出的这项新服务，属于“人类基因检测相关的试剂”，是监管力度最严格的第三类技术，需要在至少3家以上的三甲医院进行临床试验，仪器与试剂皆需通过国家级药监部门的审批才能上市，并进入到临床应用。
贝瑞和康的“无创DNA产前检查”究竟有没有获得中国药监局的审批?面对《中国新闻周刊》记者的追问，该公司市场部负责人没有正面回答，只说，“这不是我们的问题，而且目前也没有任何一家公司通过了审批。”她还表示，公司正在向这一目标努力，但这需要时间。
新技术还没有“准生证”，企业却已经把产品“生”了下来并推向市场，是中国生物医疗行业的通病。干细胞治疗就是先例：眼下，全国各地的医疗机构都在开展名目繁多的“干细胞治疗”：干细胞美容、抗衰老，干细胞移植治疗糖尿病、肝病、脑萎缩……但实际上，这些统统没有得到卫生部的批准。在这一领域，除了造血干细胞可以用来治疗血液病以外，其他任何干细胞治疗技术，都尚处在前期临床试验阶段。
在临床试验环节，贝瑞和康曾与湖南湘雅医院、北京协和医院做过两期临床试验，两次的样本量分别为500例和2200例，且皆为随机样本。对此，卢煜明解释说，对普通人群而言，唐氏综合征的发病率在1／700。这一类的临床试验一般需要做10～100个阳性病例。也就是说，如果在普通孕妇中随机抽取样本，样本量最少要达到7000个。而Sequenom公司的临床试验，则是直接选取了1700个高危产妇。
为尽快进入市场而不按规矩办事，Sequenom也曾经因此栽了跟头。2009年，该公司爆出丑闻，在无创产前检查技术的临床试验中数据造假。此事导致该公司的多位高层主管引咎离职，公司股价也一下子跌到原来的1／8。
韩健表示，无创产前检测技术本身的科学基础是没有问题的，“但是再科学的东西进入市场都要小心。一两篇论文可以说明科学性，但不能代表进入市场的安全性。”
“国内的生物技术企业生存很不容易，处于夹缝中间：一方面要受上游技术公司在知识产权方面的限制，另一方面，市场的竞争激烈，所以就只能像富士康那样靠提供体力服务来赚钱。”韩健说，随着基因科学大发展，新技术不断涌现，生物医学正在经历一场革命性转变。中国要想占据先机，避免成为生物技术的“山寨之国”，就必须遵守国际游戏规则，并尽快健全自身的审批监管体制。
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