【摘要】目的：探讨体外受精-胚胎移植术后复合妊娠的临床表现、诊断、治疗方法及妊娠结局。方法：回顾性分析北京大学第一医院自2001年1月至2013年12月接受体外受精-胚胎移植（IVF-ET）治疗后发生宫内宫外复合妊娠3例患者的临床资料。结果：第1例患者因移植后5周宫外妊娠囊破裂行急诊开腹双侧输卵管切除术，术后宫内胚胎继续妊娠至16周，无明显诱因发生流产；第2例患者移植后8周入院，入院即发现宫内胚胎停育，阴式超声发现宫外妊娠囊，行清宫术+腹腔镜双侧输卵管切除术治疗；第3例患者经阴式彩超发现复合妊娠，行腹腔镜下右输卵管切除术，术后宫内妊娠囊继续发育，现至28周。结论：复合妊娠缺乏典型临床表现，早期诊断困难，临床医生应高度警惕复合妊娠发生，并及时采取以手术为主的治疗措施，最大程度保护患者生命、生育能力及宫内胚胎存活。
【关键词】宫内宫外复合妊娠；体外受精-胚胎移植；胞浆内单精子注射
【中图分类号】R169【文献标志码】A
复合妊娠是宫腔内妊娠和异位妊娠同时存在的一种病理性妊娠。自然妊娠过程中其发生概率为1/7 000～1/30 000＼[1＼]。最近几十年，由于促排卵药物的应用及助孕技术的发展，其发生率明显升高，1989年美国生殖协会首先得出体外受精-胚胎移植（IVF-ET）术后复合妊娠的发病率为0.59%＼[2＼]。复合妊娠现已成为并不罕见的病理性妊娠。由于复合妊娠缺乏典型临床表现，早期诊断特别困难，可能导致异位妊娠病灶破裂危及患者生命，并且造成其生育能力受损及宫内胎儿丢失等不良结局。文章对我院3例接受IVF-ET治疗后发生复合妊娠的病例进行分析研究，以提高妇产科医生对该病的认识。
1资料与方法
1.1研究对象
2001年1月至2013年12月我院收治IVF-ET治疗后发生宫内宫外复合妊娠患者3例。
1.2方法
查阅这3例IVF-ET术后发生宫内宫外复合妊娠患者的病历资料，回顾性分析复合妊娠的临床表现、诊断方法、治疗手段及妊娠结局。
2结果
2.1一般资料
2001年1月至2013年12月我院生殖中心接受IVF-ET或ICSI（胞浆内单精子注射）治疗后临床妊娠者741例，其中发生复合妊娠的3例，占0.40%。3例患者年龄28～35岁，不孕病史1～10年，均为输卵管因素造成不孕，且全部接受超促排卵药物治疗。胚胎移植后22～28天B超确定临床妊娠。3例复合妊娠患者异位妊娠灶均位于输卵管，术后病理证实为输卵管妊娠。
2.2临床表现及诊断、治疗方式
3例患者入院后均行心电监护，严密观测生命体征。
病例1：患者移植后3周因下腹痛就诊，入院后腹痛自行缓解且彩超未发现附件区异常，准其出院。出院12天后再次出现下腹剧烈疼痛入院，查体：全腹压痛（+），反跳痛（+），肌紧张（+），移动性浊音（+），阴道后穹窿穿刺抽出暗红色不凝血约5mL。异位妊娠病灶破裂，急诊行全身麻醉下开腹双侧输卵管切除术。术中见腹腔积血约1200mL，抽吸后予自体回输700mL，右输卵管壶腹部膨大，与卵巢包裹粘连。术后病理结果：（右侧）输卵管妊娠。
病例2：患者体外受精-胚胎移植术后3周阴式B超提示宫内早孕可能，移植后6周因阴道出血入院。行阴式B超检查示子宫前位饱满，宫腔线分离，宫内为低密度点状回声厚约20cm，其内伴有无回声区约7cm，双侧卵巢阴性，左侧卵巢旁可见包块，大小约2.1cm×1.8cm，周边为中高回声，内为无回声直径约7cm，其内未见明显卵巢囊及胎芽，CDF未显示胎心，周边有少许血流。提示左附件包块——疑宫外孕，宫腔积血；疑胎停育。患者入院后阴道排出团块状物且出血不止，急诊行清宫术。术后腹痛不缓解，复查阴式彩超：左附件区可探及4.5cm×3.8cm×2.9cm不均质回声包块，其内似可见直径1cm暗区，内似可及卵黄囊，血流散在，其外侧可见卵巢样组织回声，子宫周围明显可及直径9.7cm×6.2cm液性暗区，提示左附件包块——疑宫外孕，盆腔积液。血红蛋白变化：127g/L～99g/L。胚胎移植后10周急诊行全身麻醉下腹腔镜双侧输卵管切除术，术中见盆腔有陈旧血块及新鲜积血约400mL，左侧输卵管壶腹部增粗膨大直径约5cm，表面附着陈旧血迹，可见活动性出血，右输卵管（残留）增粗积水闭锁。术后病理结果：（宫腔）退变的蜕膜、绒毛及滋养叶细胞。（左）输卵管管壁广泛出血，其内可见绒毛组织。
病例3：患者主因“IVF-ET术后28天，右下腹痛1天，加重7小时”入院。胚胎移植后4周阴式彩超示宫腔内可探及胎囊样回声，大小24mm×20mm×15mm，囊内可探及胎芽，长4mm，可探及胎心搏动，可探及卵黄囊，右卵巢旁可见中等回声包块36mm×22mm×72mm，内有无回声区，似可及卵黄囊。双侧卵巢增大，可见多个无回声区，盆腔液性暗区，深48mm。提示宫内早孕，单活胎；右附件包块——宫外孕？双侧卵巢增大，双侧卵巢囊肿；盆腔积液。行腹腔镜右输卵管切除术，术中见子宫增大如孕7+周，血运丰富，右卵巢增大，5cm×5cm，与右侧盆壁粘连，右输卵管壶腹部增粗膨隆变蓝，7cm×3cm×3cm，与右卵巢及右盆壁致密粘连，局部近破裂。病理诊断：（右输卵管）破碎输卵管壁组织及凝血，其内可见少许绒毛组织，部分伴退变，符合输卵管异位妊娠。
2.3妊娠结局
病例1患者术后宫内胚胎发育，至中孕期发生不明原因胎停育，行清宫治疗；病例2患者就诊时即发生宫内胚胎发育终止；病例3患者目前仍继续妊娠，现已至28周，状况良好。
3讨论
3.1背景资料
第一例复合妊娠，Duverney于1708年在尸检中发现并报道。研究表明，使用辅助生殖技术后妊娠者发生复合妊娠时宫内胚胎自然流产率比正常宫内妊娠高1倍，人工流产率是正常宫内妊娠的10倍，但是复合妊娠者最终分娩的胎儿和正常宫内妊娠相比（出生体重、孕周）无明显差异＼[3＼]。
复合妊娠的危险因素及发生原因：目前公认引起复合妊娠的主要危险因素有：盆腔炎病史、盆腔手术史、相关的子宫畸形、应用促卵泡激素、辅助妊娠中移植多个胚胎、异位妊娠病史以及子宫内膜异位症。据报道71%发生复合妊娠的妇女有至少1种高危因素＼[4＼]。
3.2病因
现将复合妊娠可能原因归结如下：
3.2.1输卵管病变输卵管病变是IVF-ET后发生异位妊娠的最主要危险因素。盆腔炎性疾病病史、盆腔手术史、既往异位妊娠病史及子宫内膜异位症多由于造成输卵管损伤导致输卵管壁纤毛上皮细胞功能异常，使由官腔进入输卵管的胚胎或在输卵管受精的胚胎不能及时迁移到官腔内，而导致胚胎在输卵管内种植发育造成复合妊娠的发生。本次研究所涉及到的3例病例中患者均由于输卵管因素造成不孕行体外受精—胚胎移植术并最终发生复合妊娠。其中2例病例中患者有既往输卵管手术病史，证实盆腔相关手术史可能影响输卵管功能。
3.2.2胚胎移植技术IVF-ET术中胚胎移植的位置太高、注射压力过大、液体量多、移植管顶端太靠近宫底等因素均可能引起复合妊娠。我院生殖中心目前移植时将移植液严格控制在10～20μL，移植胚胎放置深度控制在距宫底1～2cm左右。
3.2.3胚胎移植数目既往研究表明复合妊娠与单纯的异位妊娠相比，其发生可能性与胚胎移植数目的关系更密切。移植4个以上胚胎，患者复合妊娠发生率明显增高＼[5＼]。近期多篇文献也指出胚胎移植数目过多是复合妊娠的危险因素＼[2，14＼]。其原因可能是胚胎移植数量多，移植液容量大，引起部分胚胎流入其它部位而着床和发育引起复合妊娠的发生。此外，胚胎移植数目过多造成多胎妊娠发生率增加，产生大量绒毛膜促性腺激素。受精卵在宫内着床以后，大量的绒毛膜促性腺激素有可能使卵巢内卵泡发育并排卵，精子也可通过子宫腔包蜕膜与壁蜕膜之间进入输卵管。一旦受精，由于孕期输卵管蠕动减少、减弱，易着床于输卵管，造成宫内宫外复合妊娠，但非常罕见＼[6＼]。目前在保证临床妊娠率前提下减少胚胎移植数目的最佳方法是选择性单囊胚移植＼[7＼]。自然生理状态下，早期胚胎在输卵管中发育，直到接近囊胚期才进人子宫腔，选择性单囊胚宫腔内移植更接近于生理状态，并且移植胚胎数目大大减少，这样为降低复合妊娠发生率创造了条件。所以，选择性单囊胚移植很可能成为降低宫内宫外复合妊娠率的有效方法。
3.2.4促排卵药物促排卵药物应用造成较高雌二醇、雌二醇与孕酮比例改变，可能会影响卵子在输卵管中的运动使得新植入的胚胎无法正确的植入宫腔从而游离到输卵管，增加输卵管妊娠的发生。卢伟英等＼[8＼]对584例IVF—ET后宫外孕进行分析，发现发生应用促排卵药物后复合妊娠的危险性明显高于未使用促排卵药物妊娠者。本组资料3例接受IVF-ET治疗患者之前均接受超促排卵药物治疗。
3.3临床表现
典型的复合妊娠有“四联征”：腹痛，附件包块，腹膜刺激征，子宫增大。事实上大约有50%的复合妊娠患者早期并没有典型的临床症状＼[9＼]，并且其临床症状并不特异。
3.4诊断
由于大多数复合妊娠的临床症状并不典型，并且由于正常的宫内妊娠的影响，用于早期诊断妊娠的连续定量血HCG的检测不能提高宫内外复合妊娠的准确性，因此复合妊娠的早期诊断比较困难。
目前阴式超声是术前复合妊娠的最主要诊断手段。资料表明阴式超声对于复合妊娠的诊断其敏感性可达92.4%，特异性可达100%＼[10＼]。我们的病例2及病例3中，阴式超声均提示患者的宫外妊娠可能性。复合妊娠典型的超声征象为子宫体腔外部位出现孕囊、胎芽及胎心搏动，但是这些征象出现概率较低。复合妊娠的超声图像最常表现为附件包块等间接征象。虽然阴式超声的应用提高了复合妊娠的诊断率，但超声显影中异位妊娠包块仍然难与黄体血肿、流产、肿瘤及附件扭转鉴别＼[2＼]。特别是近些年来促排卵技术及促性腺激素的应用导致异位妊娠包块很难与受到药物刺激的卵巢及取卵后卵巢黄素化区分，更加限制了超声对于附件区域的评价。因此复合妊娠的早期诊断总体较困难，约66.7%～77.8%的复合妊娠因最终的异位妊娠破裂才被诊断采取治疗措施，33.4%的复合妊娠最终出现了失血性休克＼[11，14＼]。我们的病例中有66.6%发生了异位妊娠破裂后行手术治疗，与以往研究资料结果相近。
3.5治疗
复合妊娠的治疗应以终止宫外妊娠同时保护宫内胚胎、尽可能保留患者今后生育功能为目的。目前治疗方法有：保守治疗和手术治疗（包括开腹手术和腹腔镜手术）。保守治疗即在阴式超声引导下经阴道行宫外孕囊穿刺，并注入氯化钾等杀胚药物的治疗方法＼[12＼]。由于保守治疗不能确切抑制滋养细胞继续生长，易导致持续性宫外孕的发生，治疗后宫内再次妊娠率较腹腔镜低、并且保守治疗后盆腔炎的发生率是腹腔镜治疗异位妊娠的8倍＼[13＼]，故目前未将其应用于复合妊娠的常规临床治疗。
研究表明无论是开腹手术还是腹腔镜手术都不会对宫内活胎产生明显影响，近期我国一相关研究表明复合妊娠经过手术治疗后继续妊娠率约为83.33%＼[14＼]。本研究除病例2入院后即发生宫内胚胎停止发育，余2例接受手术治疗后均能继续妊娠，术后妊娠率为100%。
开腹手术适用于血液动力学不稳定的患者，能够在情况比较紧急的情况下最大限度保护宫内妊娠囊及患者生命安全，病例1患者即采取此种手术方式。患者病情稳定的情况现常采取腹腔镜的治疗。相比于开腹手术，腹腔镜手术最大的优点是术后恢复非常快、伤口感染率低并且可以起到诊断的作用＼[15＼]。另外，应用腹腔镜治疗复合妊娠能够减少子宫的激惹以及子宫在空气中的暴露，对子宫的影响小从而避免宫内胚胎自然流产的发生，故目前腹腔镜治疗相较于开腹手术应用更广泛。随着腹腔镜手术技术日趋成熟，腔镜手术时间较前明显缩短，其应用越来越广，现已有文献建议，即使患者生命体征不平稳，也可在积极纠正休克的同时立即行腹腔镜手术处理异位妊娠病灶＼[16＼]。目前腹腔镜手术多采用全身麻醉，血清中麻醉药浓度较高，理论上增加对宫内胚胎的致畸作用。腰硬联合麻醉药物用量少、血清浓度低，能够使腹壁肌肉松弛、盆腔器官暴露基本上可以满足手术的要求，并且镇痛效果满意，应用越来越多＼[16＼]。
复合妊娠是异位妊娠的一种，其发病因素较多，早期诊断较困难。近年来由于应用辅助生殖技术后复合妊娠发生率明显增高，已经成为并不罕见的病理妊娠。妇产科医生应警惕复合妊娠的发生，尤其对于具有输卵管损伤史及应用辅助生殖技术后的病人，最好在其妊娠4～6周行阴道超声检查＼[17＼]，即使宫内妊娠已被确认，仍然不能轻易排除宫外孕的可能，警惕患者发生的相关临床症状，及时诊断治疗以减少复合妊娠不良结局的产生。
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（收稿日期：2014-05-22）
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