[摘要] 目的 观察硫普罗宁对乙型肝炎病毒标志物（HBsAg）阳性肺结核患者化疗所致肝功能损害的防治作用。 方法 将60例HBsAg阳性合并肺结核患者随机分为治疗组（30例）和对照组（30例），治疗组在患者使用抗结核药物化疗的前2个月给予硫普罗宁片200 mg（tid），对照组则不用。治疗期间每周复查1次肝功能。 结果 治疗组出现药物性肝损害的时间为14～96 d，中位52 d；对照组为5～56 d，中位21 d，两组间比较差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗组的药物性肝损害发生率为13.33%（4例），对照组则为56.67%（17例），两组间比较差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 在HBsAg阳性肺结核患者化疗强化期采用硫普罗宁联合治疗，能降低药物性肝损害的发生率及延缓药物性肝损害的发生时间，保证了HBsAg阳性肺结核患者抗结核药物治疗的顺利进行。
[关键词] 肺结核；乙肝病毒标志物；硫普罗宁；化疗；肝损害
[中图分类号] R521.05 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2012）10（c）-0084-02
抗结核药物所致的肝损害是药物性肝病常见的原因之一，常导致结核患者化疗方案的中断。为了减少肝损害的发生，本院2010年6月～2012年5月采用硫普罗宁防治HBsAg阳性肺结核化疗后肝功损害患者30例，现报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
全部60例患者均为本院2010年6月～2012年5月收治的HBsAg阳性合并肺结核患者。其中，男48例，女12例，年龄20～70岁，平均44.62岁。结核病类型：血行播散型6例，浸润性30例，空洞性20例，纤维空洞性4例。诊断符合中华医学会结核病分会《肺结核诊断和治疗指南》标准[1]。肝损害则符合以下标准：（1）有应用抗结核药物史；（2）既往无肝炎及肝硬化病史；（3）治疗前肝功能正常；（4）抗结核药物治疗后出现消化道症状，如恶心、食欲不振、乏力、黄疸等，血清丙氨酸转氨酶（ALT）或总胆红素（TBIL）≥ 正常值上限2倍；（5）排除其他原因引起的急性肝损害。治疗前实验室检查提示谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）均在正常范围内。HBsAg（+），HBV-DNA（-）。超声检查肝胆胰脾均正常。所有患者化疗前检查肝功能均正常，无乙型肝炎以外的其他肝脏疾病，且近期未使用损害肝脏药物。采用随机的原则将所有患者分为治疗组和对照组，每组30例。两组患者在年龄、性别、病情及实验室检查等方面比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。
1.2 治疗方法
两组患者抗结核治疗均采用2RHZE/4RH化疗方案，常规剂量。治疗组在强化期（前2个月）同时给予硫普罗宁片（商品名：凯西莱，河南省新谊药业股份有限公司生产，批准文号：国药准字H10980086）0.1 g/次，3次/d。对照组则不用。治疗期间每周复查1次肝功能。若肝功能检查结果显示ALT大于5倍肝功能指标正常上限或ALT超过3倍肝功能指标正常上限，且伴有明显黄疸及肝病临床症状时，应及时停用抗结核药物，并根据病情做其他治疗。
1.3 临床观察指标
每周检查1次肝功能，治疗前后检测肾功能、血常规、尿常规、电解质、心电图等并记录药物不良反应。
1.4 疗效评定标准
显效：临床症状及体征消失，肝功能指标正常。有效：临床症状及体征消失或明显减轻，肝功能各项检查指标均较治疗前下降 > 50%，并低于正常值上限（ULN）3倍。无效：未达到上述指标者。显效率+有效率=总有效率。
1.5 统计学方法
采用SPSS 13.0软件进行统计学处理，所有数据进行正态性检验，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用 t检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
以抗结核药物治疗后第1次出现肝功能指标异常时间为药物性肝损害时间，治疗组为14～96 d，中位52 d；对照组为5～56 d，中位21 d。两组间出现药物性肝损害时间比较差异有统计学意义（P < 0.05）。两组治疗2个月后肝功能损害情况见表1。
治疗组有2例（6.67%）患者因肝损害严重暂停抗结核治疗，采用还原性谷胱甘肽1.2 g加入5%葡萄糖液25 mL静脉滴注，1次/d。其他患者则继续按原方案治疗，肝功能均在14 d内恢复正常，顺利完成抗结核治疗疗程。
对照组有11例（43.33%）患者因肝功能严重损害暂停抗结核治疗，采用还原性谷胱甘肽1.2 g加入5%葡萄糖液25 mL静脉滴注，1次/d。剩余6例肝功能异常患者中，2例（6.67%）在14 d内恢复正常，按原方案顺利完成抗结核治疗疗程。另外4例（13.33%）ALT持续升高，最后亦暂停抗结核治疗，进行加强护肝治疗。
3 讨论
我国是乙型病毒性肝炎高发区，据2002年全国乙型肝炎病毒感染者血清流行病学调查，HBsAg流行率为9.09%，约1.2亿人[2]。临床则经常看到肺结核合并HBsAg阳性患者。虽然这类患者在治疗前肝功能正常，但目前对肺结核治疗的短程化疗方案中，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺三种药物在肝内经P-450还原后，产生亲电子基、自由基等毒性代谢产物，与蛋白质、核酸等大分子物质结合或造成脂质过氧化，破坏肝细胞膜的完整性和膜的Ca2+-ATP酶系，使细胞内外环境Ca2+的稳态被破坏，导致肝细胞凋亡，从而发展为药物性肝炎，甚至急性肝坏死、肝功能衰竭[3]。加之HBsAg阳性肝脏本身的病理性损伤，对抗结核药物耐受性明显下降，故肝损害发生率较高。有报告称HBsAg阳性的患者在抗结核治疗中出现肝功能损害率达50%[4]，药物性肝损害治疗包括病因和病理损害两方面的治疗，针对病因最基本的治疗是停用已知或可疑的肝毒性药物，但在短程化疗方案中异烟肼、利福平、吡嗪酰胺为基础有效的组成部分，停用这些药物对肺结核治疗带来较大困难，而抗结核药物所致肝损害80%～90%发生在强化期内[5]，强化期联合用药又是结核能否获得治愈的关键，因此，如何针对化疗药物的病理损害治疗，是临床治疗的重点。
硫普罗宁是一种含游离巯基的甘氨酸衍生物，它可降低肝细胞或线粒体酶的活性，提高 ATP含量，恢复电子传递功能，改善肝细胞膜和线性粒体膜。此外，它还在体内通过酞胺酶水解生成甘氨酸系脂肪族氨基酸，带有一碳单位，主要参与嘌呤类核苷酸的合成，故具有促进肝细胞再生的作用。并且，硫普罗宁可以促进药物从尿中排出，降低药物在肝肾蓄积，保护肝脏和多种物质代谢酶[6]。
本文结果显示，治疗组HBsAg阳性肺结核患者在化疗中出现肝功能损害者为4例（13.33%），严重肝损害者2例（6.67%）。对照组为17例（56.67%），严重肝损害者11例（36.67%），两组间比较差异有统计学意义（P < 0.05）。两组发生药物性肝损伤时间最快为5 d，最慢为96 d，超过96 d则较为少见。治疗组发生药物性肝损害中位时间为52 d，对照组则为21 d，两组间比较差异有统计学意义（P < 0.05）。硫普罗宁能维护体内的GSH水平，增强对抗结核药物的解毒作用，减轻对肝脏损害，使肝功能较快恢复正常[7]。因此，在HBsAg阳性肺结核患者化疗强化期采用硫普罗宁联合治疗，能降低药物性肝损害的发生率及延缓药物性肝损害的发生时间，保证了HBsAg阳性肺结核患者抗结核药物治疗的顺利进行。
[参考文献]
[1] 中华医学会结核病学分会. 肺结核诊断和治疗指南[J]. 中华结核和呼吸杂志，2001，24（2）：70-74.
[2] 梁晓峰，陈国生，王晓军，等. 中国3岁以上人群乙型肝炎流行病学研究[J]. 中华流行病学杂志，2005，26（9）：655-658.
[3] Dessing M，Wilcke JTR，Askgssrd DS，et al. Liver injury during antitu-berculosis treatment：an11year study[J]. Tuberc Lung Dis，1996，77：335-340.
[4] 张培元. 应重视肝脏疾患时抗结核药物肝损害[J]. 中华结核和呼吸杂志，1998，21（11）：643-644.
[5] 谭永康. 药物性肝病[J]. 中国防痨杂志，2002，24（3）：152-154.
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[7] 梁丽丽，要玉霞，刘轩. 硫普罗宁对合并乙型肝炎的肺结核患者抗痨治疗时保肝作用的观察[J]. 中国临床医学，2003，10（6）：831-832.
（收稿日期：2012-07-18 本文编辑：袁 成）
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