【摘要】目的：探讨趋化因子CXCL12及其受体CXCR4在上皮性卵巢癌组织中的表达及意义 方法：应用免疫组织化学方法检测CXCL12/CXCR4蛋白在上皮性卵巢癌组织中的表达情况。结果：在上皮性卵巢癌组织中CXCL12/CXCR4阳性表达，分别与对照组相比，差异具有显著性（ P <0. 05） 。结论： CXCL12及其受体CXCR4系统可能在卵巢癌的发生与转移过程中起重要作用。
【关键词】卵巢癌 趋化因子 ；趋化因子受体 ；恶性肿瘤
【中图分类号】R271.1【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851（2014）08上皮性卵巢癌（Epithelial ovarian cancer，EOC）是最常见的卵巢恶性肿瘤，约占卵巢恶性肿瘤的80%，且发病率在我国呈上升趋势。由于早期病变不易发现，一旦出现症状多属晚期，五年生存率约为30%-40%，成为严重威胁妇女健康的主要肿瘤。趋化因子CXCL12及其受体CXCR4参与维持机体胚胎发育、介导免疫及炎症反应、调控造血、诱导血管生成等方面发挥重要作用，并与肿瘤趋向性侵袭、转移及预后相关[1]。
本研究应用免疫组织化学的方法，检测上皮性卵巢癌组织中趋化因子CXCL12及其受体CXCR4的表达，对上皮性卵巢癌的发生与转移进行初步探讨。
1 资料与方法
1.1研究对象
选取2005年1月-2012年3月在新鄉医学院第一附属医院妇产科住院手术且病例资料完整的组织蜡块，所有取材经患者知情同意，取材前未进行放疗、化疗及其他药物治疗，包括正常卵巢35例，取自子宫肌瘤患者。上皮性卵巢癌55例，均经病例诊断明确类型。
1.2试剂与方法
一抗为小鼠抗人CXCR4单抗，兔抗人CXCL12多抗，二抗免疫组化链酶亲和素-生物素-过氧化酶复合物（SABC）（均购自于 公司）。每例标本切取4μm厚切片，采用免疫组化SABC法染色，按SABC试剂盒说明书操作。
1.3结果判定
由2名对病人的临床资料不知情的病理科医生同时进行结果的判定。CXCL12和CXCR4阳性细胞均为细胞质内出现棕黄色的着色颗粒，以细胞数>10%为阳性标准。
1.4统计学方法
所有资料采用 SPSS12. 0 统计软件进行统计学分析。均数用X ± S 标准差表示，t 检验、计数资料采用X2检验，以 P < 0. 05 为差异有统计学意义。
2结果
卵巢癌组织中CXCL12与CXCR4蛋白的阳性表达位于癌细胞的细胞质中，呈弥漫性棕黄色颗粒，正常卵巢表面上皮细胞表达均呈阴性；55例上皮性卵巢癌组织中CXCL12阳性表达者49例（89.09%），CXCR4蛋白表达阳性者34例 （61.82%）。正常卵巢与上皮性卵巢癌组织的CXCL12与CXCR4蛋白表达有显著性差异（P<0.05）
3讨论
大量研究证实，在肿瘤细胞定向迁移的过程中，趋化因子通过与肿瘤细胞表面相应的受体相互作用，能诱导肿瘤细胞骨架重排，促使肿瘤细胞紧密黏附于淋巴管内皮细胞，最终实现定向性迁移[2-3]Muller等[4]首次报道了趋化因子受体和肿瘤转移密切相关。肿瘤相关趋化因子受体不仅可促进肿瘤细胞增殖及抑制凋亡，还可以引起细胞内肌动蛋白的聚合和伪足的形成，从而促进肿瘤细胞的运动和迁移[5]
趋化因子是细胞因子超家长成员中一类由免疫或非免疫细胞分泌的结构上相似的对白细胞和干细胞具有定向趋化、募集作用的小分子蛋白，相对分子质量CXCL12属于趋化因子CXC亚家族，趋化因子受体是一类介导趋化因子行使功能的G蛋白偶联7次的跨膜受体。趋化因子分为4类：CXC趋化因子、CC趋化因子、C趋化因子和CX3C趋化因子，趋化因子受体[4]属于高度保守的7次跨膜G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor，GPCR），编码352个氨基酸，其编码基因位于染色体2q21，是基质细胞衍生因子1（stromal cell derived factor-1，SDF-1）的特异性受体。
CXCR4是CXCL12的唯一受体，研究表明，SDF-1/CXCR4生物学轴在肿瘤的特异性转移中有着极其重要的作用，高表达CXCR4的肿瘤细胞，可能在SDF-1趋化、牵引下，转移至产生配体SDF-1的某些组织或器官，从而形成特异性的转移[6]，如乳腺癌前哨淋巴结的转移[7]、非小细胞肺癌骨髓转移等[5]。而在卵巢癌的研究中，国内外的学者证实在低氧或予以VEGF作用下，表达CXCR4的卵巢癌组织向远处转移率较高[8]。本研究结果显示，CXCR4蛋白在上皮性卵巢癌组织中阳性表达率为70.0%，分别与正常卵巢组及卵巢良性上皮性肿瘤组比较差异有统计学意义。由此我们推测，CXCR4蛋白在卵巢癌组织中表达高，进而SDF-1/CXCR4配体受体结合增加，从而促进肿瘤细胞的增殖、转移等作用。提示SDF-1/CXCR4的高表达与卵巢肿瘤的恶性表现有关，标志着肿瘤细胞恶性转化，可能通过上述机制参与了肿瘤的发生、发展。
因此我们推测阻断SDF-1/CXCR4生物轴，可以抑制肿瘤的发生和增殖。在多形性成胶质细胞瘤的研究中发现，CXCR4的拮抗剂（AMD3100）联合化疗药物可以增加对肿瘤细胞的凋亡和抑制其增殖。Yoon等在试验中发现，CXCR4的拮抗剂（TN14003）能有效抑制头颈部癌原发灶的生长。SDF-1的类似物（CTCE-9908）也可以抑制黑素瘤及骨肉瘤动物模型的肺转移因此阻断SDF-1 /CXCR4生物轴，有望成为肿瘤靶向治疗的新途径。
肿瘤的发生是一个多步骤、多因素的复杂过程，CXCR4是肿瘤细胞表达最普遍的趋化因子受体，OPN在人类多种肿瘤中也表现为高表达，二者在卵巢肿瘤细胞表面均表达。目前，有关OPN和CXCR4与肿瘤关系的研究越来越深入，但二者与妇科肿瘤关系的研究才刚刚起步，然而二者在促进卵巢癌的发生、发展方面已成共识，相信随着对二者研究的深入开展及对卵巢上皮性癌的发生、发展及转移机制的更进一步的了解，为判断卵巢癌的恶性程度及预后提供必要的理论参考依据，从而指导卵巢上皮性恶性肿瘤的治疗，延长患者的生存期，改善患者的生存质量。
參考文献
[1]MULLER A，HOMEY B，SOTO H，et al. Involvement of chemokine receptors in breast cancer metastasis[J].Nature，2001，410（6824）：50256.
[2]KOSHIBA T，HOSOTANI R，MIYAMOTO Y， et al. Expression of stromal cell-derived factor21 and CXCR4 ligand receptor system in pancreatic cancer： a possible role for tumor progression[J]..Clin Cancer Res，2000，6（9）：353023535.
[3]Mori T，Doi R，Koizumi M，et al. CXCR4 antagonist inhibits stromal cell - derived factor 1 - induced migration and invasion of human pancreatic cancer [J]. Mol Cancer Ther，2004，3（ 1） ： 29 - 37.
[4]Salvucci O，Yao L，Villalba S，et al. Ragulation of endothelial cell branching morphogenesis by endogenous chemokine stromal - derived factor - 1[J]. Blood，2002，99（ 8） ： 2703 - 2711.
[5]Muller A， Homey B， Soto H， et al. Involvement of chemokine receptors in breastcancer metastasis[J].Nature， 2001，410（6824）： 50256.
[6] Balkw ill F. Cancer and the chemokine network [J].Nat Rev Cancer， 2004， 4（7） ：540-550.
[7]Kulbe H，Levinson N R，Balkwill F，et al.The Chemokine Network in Cancer-much More than Directing Cell Movement[J].The International Journal of Developmental Biology，2004，48（5-6）：489-496.
[8]Müller A，Homey B，Soto H，et al.Involvement of Chemokine Receptors in Breast Cancer Metastasis[J].Nature，2001，410（6824）：50-56.
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