【摘要】 毛细血管渗漏综合征常发生于低龄、低体重体外循环心血管手术或复杂畸形体外循环时间较长的患儿，直接影响术后的恢复。现对其发病机制、危险因素及临床表现及治疗作简要的综述。
【关键词】 婴幼儿；体外循环；毛细血管渗漏综合征
【中图分类号】R9145 【文献标识码】B【文章编号】1005-0019（2013）12-0051-02
毛细血管渗漏综合征（capillary leak syndrome，CLS）早在1960年首先被Clarkson等[1]提出，特征为难以解释的毛细血管高渗状态，液体和蛋白质从血管内到间隙组织，全身广泛的水肿，低血容量休克，有很高的病死率。类似综合征的相关报道曾见于败血症和并发全身炎性反应的其他系统疾病。1996年Seghay等定义心脏外科术后CLS为：术后48 h内发生的非心源性的全身水肿状态，胸膜渗出、腹水、血压不稳定，必需补充血容量。2001年Stiller等定义心脏术后CLS为：术后48 h内发生的非心源性的全身水肿状态，胸膜渗出、腹水、体重增加超过10%。该综合征常发生于新生儿或复杂畸形体外循环时间较长的患儿。[2]
1 发病机制
其发病机制可能是因某种突发因素致使炎性介质释放，导致毛细血管内皮损伤，使正常充盈压和静脉压平衡发生改变，大量蛋白质和体液从血管内迅速渗漏到组织间隙中，从而使有效循环血量下降，导致休克。按照1992年8月在美国胸心医学会/危重病会议上提出的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory re-sponse syndrome， SIRS）的概念，即机体在感染和/或非感染条件因素作用下引起的全身炎性反应。体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）围术期的CLS应属于典型的SIRS。
体外循环激活补体和其他炎性介质导致的SIRS造成内皮系统的损伤是引起CLS发病的关键。CPB中血液与气体和生物不相容的外管道接触、预充液的成分、肝素鱼精蛋白反应等可激活补体旁路途径，C5a是补体激活产生最重要的化学毒素，能激活中性粒细胞、单核细胞引起细胞聚集，促进细胞脱颗粒，增强化学激动作用和趋化性， CPB后肿瘤坏死因子（TNF）、白介素-1（IL-1）、IL-6、IL-8迅速升高。与此同时还激活血浆蛋白通路，即激肽-激肽释放酶、纤溶-凝血。各通路经过一系列连续的蛋白水解分裂产生激活的前炎性介质继而激活白细胞和血小板，促进毛细血管扩张和血管渗透。此外经历了体外循环的外科，可能导致的低血压、发热、组织损伤、缺血-再灌注损伤都可促进SIRS。[3]
2 危险因素
2. 1 年龄
新生儿和小婴儿对体外循环的刺激比成人更剧烈更快，新生儿通常液体更容易通过毛细血管膜，在体外循环中有更高的危险发生普遍的水肿和微血管蛋白渗漏，更易发生毛细血管渗漏，详细的机制还不是很清楚。与成人相比，婴幼儿血液与体外循环非生理性的材料表面接触更多，因而炎性反应就更厉害。研究证实儿童在体外循环心脏术后有更明显的补体激活。在年龄小和体外循环时间长的婴幼儿术后有更明显的补体激活。[4]
2. 2 体外循环时间
研究证明，体外循环时间超过12min组比少于120 min组患者全身炎症反应时间持续更长，且细胞因子IL-6、IL-8的血浆含量更高。体外循环后血浆内毒素、TNF、IL-6、IL-8明显升高，TNF和IL-8的升高程度与体外循环时间长短正相关。所以通过缩短手术时间去减少炎症反应的持续时间非常的重要。[5]
2. 3 低温
有研究对比了34℃的微温体外循环和28℃的中度低温体外循环的冠脉搭桥术后血浆炎性的细胞因子IL-8和中性粒细胞弹性蛋白酶的变化，结果证实温度低的体外循环术后两种细胞因子的释放更明显。研究证明，低温体外循环比常温体外循环可产生更明显的血小板激活和内皮功能不良，可导致更明显的炎症反应，可产生与低温体外循环有关的高的术后并发症。低温体外循环（27 ～28℃）比常温体外循环（35℃）有更明显的血小板聚合改变和内皮细胞相关的凝结物，有血浆血栓调节素水平更明显的增高，有更广泛的内皮损伤和内皮激活。上述资料也从另一方面说明了目前有部分医疗中心采用常温或浅低温CP的原因。[6]
2. 4 静脉引流不畅
体外循环中静脉的引流不畅不但影响有效血液循环灌注，而且往往加重渗出，主要原因在于增加了组织的毛细血管静水压，同时引起内毒素产生增加和代谢性酸中毒。严重者在转流中或体外循环结束不久即可出现腹腔渗液、球结膜水肿等。
2. 5 预充液的胶体渗透压
一直以来，婴幼儿体外循环胶体渗透压维持在多少范围处于争论之中主张大剂量胶体预充者，是想通过维持血管内较高的胶体渗透压来减轻液体向组织间隙的外渗；不主张大量的胶体液预充者认为既然体外循环不可避免的毛细血管通透性增加，预充大量的胶体后，这些胶体物质同样可渗出到组织间隙，增加了组织间隙的有效胶体渗透压，从而加重组织水肿，此外过高的血浆胶体渗透压还降低肾脏的有效滤过率不利于水的排出。因此不合理的预充或过份的滤出水份亦可加重渗出的危险。[7]
3 临床表现及诊断
全身毛细血管渗漏综合征临床表现独特，涉及多个重要脏器（如肺的渗出、心包腔的渗出甚至脑室的渗出）。该综合征以全身皮肤、粘膜进行性水肿，胸、腹腔渗液，血压及中心静脉压降低，尿量减少，肺内出现程度不同的渗出，低血氧，甚至导致循环、呼吸衰竭及内环境紊乱为特征。早期诊断依据归纳为： （1）发生在手术后24 h之内的非其他原因（如低心输出量综合征、心包压塞、静脉系统回流受阻等）所致的血压进行性下降； （2）非出血性胶体用量增加； （3）全身皮肤粘膜严重水肿，球结膜水肿、眼泪溢出增多呈血浆样体重增加，或伴胸、腹腔积液甚至心包积液； （4）低氧血症； （5）X线胸片示肺内呈间质渗出性改变； （6）实验室检查示血浆蛋白降低。[8]
4 预防
4. 1 药物
4.1. 1 皮质激素：体外循环中，最常用的有甲基强的松龙和地塞米松。皮质激素可减少体外循环期间的补体激活，抑制内毒素激活内皮细胞所致的黏附分子表达，防止内皮细胞对中性粒细胞过多的黏附；更重要的是能够抑制前炎症细胞因子包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-1、IL-6、IL-8的升高，同时使抗炎细胞因子IL-10的水平明显增加，明显降低体外循环后的炎
症反应，有利于术后恢复[15]。但是，皮质激素可抑制机体免疫机能、增加感染机会，应使用抗生素加以预防；大剂量应用时还应防止溃疡的发生；应用地塞米松时还应注意激活凝血时间（ACT）的检测。
4. 1. 2 蛋白酶抑制剂： （1）抑肽酶：它是从牛肺中提取的一种广谱的丝氨酸蛋白酶抑制剂，能拮抗体内多种蛋白酶分解，也能抑制内源性凝血级联反应。研究表明，它能明显抑制TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8释放，加速IL-10的释放，抑制白细胞的激活和聚集，并有保护血小板功能，减少术中和术后出血的作用[16]。抑肽酶减轻体外循环炎症反应的作用呈剂量依赖性，当大剂量应用时，具有明显抑制炎症反应的作用，然而，中等剂量或小剂量抑肽酶虽然也能减少术后渗血，但对血浆中细胞因子浓度影响不大。（2）乌司他丁：它是由14个氨基酸组成的酸性蛋白质，是一种典型的Kunitz型蛋白酶抑制剂，对多种酶、糖和脂水解酶有抑制作用。临床实验证明，它能有效地抑制中性粒细胞激活，并间接抑制C3a和TNF-α、IL-6、IL-8产生。（3）C1-INH：是补体和接触系统激活产生的蛋白酶的主要抑制剂。早期应用C1-INH替代治疗可预防CLS的发生。[9]
4. 2 生物相容性材料
4.2. 1 氧合器：膜式氧合器由于减少了直接的气血相接触，因而减弱了补体的激活途径，从而减轻了炎症反应，尤其体外循环时间超过2 h，应用膜式氧合器其炎症反应明显比鼓泡式氧合器低。
4.2.2 肝素涂抹装置：可以在以下几个方面显示生物相容性的改善： （1）减少补体的激活； （2）抑制白细胞的激活； （3）减少血小板黏附、改善血小板功能； （4）抑制致炎因子TNF-α、IL-6、IL-8及可溶性TNF受体的释放。目前，肝素涂抹装置已应用于临床，但价格昂贵是制约其应用的主要原因。
4.3 超滤
研究证实改良超滤技术可以移走体内积聚的多余的水份及带走一些炎性介质。目前许多的研究表明使用零平衡超滤能有效减低体液中的炎症介质，如细胞因子，激活的补体成分，血栓素B2和血小板激活因子等。[10]
4. 4 白细胞去除
动物去除白细胞后，可减少氧自由基介导的与体外循环有关的肺损伤，并可防止心功能衰竭。临床应用白细胞去除装置的效果尚不肯定。有研究发现，体外循环后将已清除白细胞的机血重新输入病人体内，能改善肺的交换功能。还有研究发现术中用血细胞分离器去除白细胞和血小板，可明显减少氧储备能力低下及长时间体外循环病人术后肺功能衰竭的发生。但也有报道应用此类装置后并未发现病人氧合指数和肺血管阻力明显改变。
4. 5 其他
选择合适的静脉引流管保证静脉的充分引流，合理预充维持适当的胶体渗透压等。
5 治疗
5. 1 有效循环及呼吸的支持
一旦发生了CLS，目前，尚无特异性的治疗方法。处理的目的仅是有效提高动脉充盈压、改善低血氧、减轻渗漏程度等。间羟叔丁肾上腺素（terbrtaline）与氨茶碱联合使用有确实的疗效，为治疗的一线药物。[11]另外，在体外循环前应用激素，以及在预冲液中增加胶体预充比例或许对增加毛细血管的稳定性有益。[12]但是，即使在体外循环前已经使用过甲基强的松龙的病儿，如果手术后仍怀疑有毛细血管渗漏时，还需再使用30 mg/kg的剂量， 8 h 1次，共用3次。[13]在急性渗出期，如果能够保证心输出量在正常范围，可用白蛋白或新鲜冰冻血浆来保持其充盈压低到能够维持适当的心输出量为限。提高红细胞压积或许有益。肺间质渗出使肺的阻力增高，顺应性下降，而在机械通气中增加吸气压力和呼气末正压（PEEP）、提高吸入氧浓度（FiO2）、延长吸气时间等，均可有效改善氧合，减少肺内渗出。[14] [15]
5. 2 利尿与腹膜透析
在渗漏期液体的治疗掌握“量出为入”的原则。渗出较轻的患者，在血流动力学稳定的基础上早期应加强利尿的治疗，促进肺水的排出，可明显提高动脉氧合。对于重症毛细血管渗漏的患儿，早期的利尿容易造成血管内容量的波动，加重循环的不平稳，强制性利尿多延迟至术后24～48 h后，利尿效果不好者，应尽早安置腹膜透析管，在Stromberg等的一组病例中，积极的腹膜透析治疗，取得良好的临床效果。总之，全身毛细血管渗漏综合征是导致心脏手术后恢复过程中严重并发症之一。但如果诊断及时、准确、治疗措施合理，可有效防止病情复杂化，从而达到治愈的目的。[16]
参考文献
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