【摘要】 近年来随着冠脉介入治疗的进展，如何应用抗栓药物以避免术前术后的并发症是一个非常重要的问题，本文介绍了冠脉介入治疗围手术期的抗栓治疗进展。
【关键词】冠心病介入治疗；围手术期；抗栓治疗
近年来随着冠心病介入治疗技术的进展，随着冠心病发病率的增加以及人们对提高生活质量的需求，越来越多的冠心病患者通过介入治疗改善患者病情，以期获得良好的生活质量，而如何保证介入治疗的顺利进行和如何预防术后血栓形成是今年来发展较快、变化较大的问题，围术期的抗栓治疗关系到介入治疗的成功与否，因此必须高度重视围术期的抗栓治疗。
经皮冠脉干预（PCI）是一种创伤性治疗手段，虽然有多种优势，但术后形成血栓的高风险是众所周知的，据报道，术后24 h急性血栓形成发生率0．6%，4周内亚急性血栓发生率0．5%~18%，术后1年因血栓性疾病导致AMI或死亡的发生率15．8%[16],PCI术后血栓高风险的主要原因有：①急性冠脉综合征(ACS，包括急性心肌梗死和不稳定性心绞痛)患者常并存糖尿病、高血脂症、吸烟等易导致血栓形成的高危易患因素，并且经常处于血小板活化和纤溶活性下降状态;②PCI的器械扩张可使冠状动脉病变局部斑快破裂，内皮完整性破坏，表达组织因子，从而启动凝血过程，导致局部血栓形成;③支架金属表面生物-血液相容性降低，易诱发支架内血栓形成。接受新的PCI技术，如血管内放射治疗、带膜支架、药物洗脱支架植入术时，比普通支架植入术后的内皮愈合速度减慢，可能使血栓危险性增高;④接受PCI的患者往往合并心脏以外其他部位的动脉(如脑动脉、肾动脉、颈动脉以及肢体动脉)及冠状动脉PCI靶病变以外其他冠脉的粥样硬化斑块，随着这些部位动脉粥样硬化斑块病理生理过程的进展，新生的冠状动脉病变及心脏以外其他部位动脉的狭窄性病变处可发生血栓性闭塞，使心、脑及肢体的严重致死、致残事件发生率增高[9] 。血小板被激活是围手术期血栓形成过程中最关键的因素之一，因此抗血小板治疗必须要完善才能保证PCI术的顺利。
围术期常用的抗血小板药物包括阿司匹林、噻吩吡啶类药物、血小板GPIIb/IIIa受体拮抗药、西洛他唑等。
阿司匹林(ASA)的抗血小板作用主要通过不可逆抑制血小板环氧化酶I(COX I)，阻碍花生四烯酸生成TXA2，口服抗血小板作用维持5~7 d，大致与血小板生存期相当，其抗栓作用在20年前就被大规模临床实验所证实，抗栓治疗试验协作组(Antithrombotic Trialists’ Collaboration)对既往发表的287项抗血小板治疗随机临床试验进行荟萃分析，证实阿司匹林抗栓作用最强的剂量为75~150 mg/d，其次是160~325 mg/d。比较几种抗血小板药单用的抗栓疗效时，发现阿司匹林的作用弱于噻氯匹啶和氯吡格雷；但阿司匹林与氯吡格雷或噻氯匹啶联合应用的疗效要比单用阿司匹林提高20%以上。M-HEARTII等多个临床试验结果表明，阿司匹林有助于降低PCI术后缺血事件的发生率，因此，2001年ACC/AHA修订PTCA新指南时明确将阿司匹林作为PCI常规和基础用药之一。目前对阿司匹林的建议剂量是100~300 mg/d，从术前2~3 d开始使用。既往未服用阿司匹林的AMI患者，在决定行紧急PCI时应立即给予300 mg水溶性阿司匹林口服，或应用肠溶片嚼服，以促进药物尽快经胃肠道吸收。PCI术后最高剂量300 mg/d，超过此剂量不增加疗效反而因抑制前列环素合成而促进血栓形成。一般术后1个月减量至100~150 mg/d，最低剂量不小于75 mg/d，可长期服用，除非出现严重不良反应或不能耐受[1-2]。
噻吩吡啶类药物主要有噻氯匹啶和氯吡格雷，能不可逆抑制血小板GPIIb/IIIa受体上调，使纤维蛋白原与此受体的结合减少，因噻氯吡啶不良反映应发生率9．1%~10．6%[1]，故氯吡格雷作为噻氯匹啶的替代药物已广泛用于临床。CLASSICS试验显示不良反应少，对重大事件和第一终点的影响较噻氯吡啶效好，[4]近年公布的PCI-CURE试验证实氯吡格雷与ASA联用3~12个月(平均9个月)，比单用ASA使心脑血管事件降低31%[5]，CREDO试验证实，PCI术后长期服用氯吡格雷1年后发生联合终点事件的风险较安慰剂组降低27%，基于临床试验获得的良好结果，2002年ACC/AHA不稳定心绞痛和非ST段抬高心肌梗死治疗指南及2004年急性心肌梗死治疗指南均将氯吡格雷作为PCI围术期的常规用药。目前常用剂量是负荷量300 mg/d，维持量75 mg/d[12]。但噻氯匹啶因有价格优势，故尚有一部分人应用。
血小板GPIIb/IIIa受体拮抗药主要有阿昔单抗(Abciximab)替罗非班(Tirofiban)埃替巴肽(Epitifibatide)，通过特异性阻断血小板激活的最后通道GPIIb/IIIa受体而发挥强大的抗血小板聚集作用。EPIC、CAPTURE、EPISTENT等大型临床试验证实了该类药物在用于PCI围手术期使用的有效性和安全性，使PCI后30 d和6个月的主要心脏不良事件率分别降低35%和27%，所有患者均可受益，糖尿病和其他高危患者受益更多[11]。ADMIRAL和CADILLAC、ISARII试验对该类药物在AMI急诊PCI中的作用进行了评价，表明可显著降低30 d和6个月主要心脏不良事件的发生率。鉴于以上临床试验结论，血小板GPIIb/IIIa受体拮抗药目前在国外已被广泛用于PCI围术期，ACC/AHA2002年3月指南指出，对ACS推荐性PCI者，除使用阿司匹林和肝素外，还应使用IIb/IIIa受体拮抗药(I类A级证据)。目前的共识是IIb/IIIa受体拮抗药主要用于高危患者，最近发表的ISAR-REACT试验证实，对于中、低危患者，在术前至少2 h给予氯吡格雷600 mg负荷量的基础上，加用 IIb/IIIa受体拮抗药不能提高疗效，反而增加血小板减少和需要输血的出血并发症发生率。
西洛他唑为选择性cAMP磷酸二酯酶抑制剂，除血小板抑制作用以外，还具有直接扩张动脉、抑制血管平滑肌细胞增殖以及降低血三酰甘油（TG）浓度等多种活性。其抗血小板作用于服药后6 h起效，可逆，停药48 h血小板功能可恢复正常[2]，标准剂量为100 mg，2次/d。美国的CREST试验则表明，西洛他唑与氯吡格雷、阿司匹林联用组与安慰剂、氯吡格雷、阿司匹林联用组相比，血栓及出血事件发生率无改变，但可明显降低PCI术后6个月支架内再狭窄发生率，且这种益处可扩展到糖尿病和小血管(直径<3 mm)。以上结果表明，在中、低危PCI患者中，西洛他唑可替代噻氯吡啶，但在高危患者中的应用效果还缺乏足够的证据。CREST试验的成功经验表明，对高危患者采用合适剂量的西洛他唑、阿司匹林和氯吡格雷三联抗血小板治疗可能是今后理想的抗血小板治疗方案，不仅能明显降低血栓性事件发生率，还可能降低术后再狭窄率。
由于抗血小板药物需经一定的体内代谢过程才能发挥最大血小板抑制作用，因此术前抗血小板治疗是非常必要的，稳定性心绞痛择期性PCI的患者术前应进行充分的抗血小板治疗，尽早在ASA基础上应用氯吡格雷75 mg/d，5 d后可达最大血小板抑制[10]，非ST抬高性急性冠脉综合征患者不论是否行PCI均应立即给予氯吡格雷300 mg，CURE、PCI-CURE和CREDO研究均证实及早应用氯吡格雷(300+75)mg/d可降低PCI术前和术后的缺血事件发生率，即使是需行CABG的患者其获益也超过风险，但术前应停用5~7 d。ST抬高性急性冠脉综合征者行急诊PCI术前给予负荷量的抗血小板药物，ASA 300 mg、氯吡格雷300~600 mg顿服[11]。目前多主张在PCI前6~24 h顿服氯吡格雷负荷量[15]，已经长期服用氯吡格雷的患者如进行直接PCI或植入支架均需再次服用负荷剂量，国内有研究者对急诊及左主干PCI患者术前使用600 mg氯吡格雷和300 mg氯吡格雷病例资料对比，发现出血率无明显差别，但术后亚急性血栓的发生率明显降低，提示600 mg负荷量疗效及安全性均优。
因PCI后各种致血栓高危因素仍持续存在，故须长期行抗血小板治疗，近年的CREDO试验证实PCI术后持续服用氯吡格雷12个月与仅服1月比较可使MI、脑卒中、死亡联合终点相对危险降低27%，且1年时出血并发症未见明显增加。ACC/AHA在2002年发布的抗栓治疗指南中指出，术后应用氯吡格雷至少1个月(A级证据)并持续9个月(B级证据)[11]，对植入药物洗脱支架者因涂层药物都有延迟内皮化的作用，有导致PCI术后延迟血栓形成的危险，故PCI手术后持续服用氯吡格雷9~12个月，血管内放疗等也存在内皮化延迟的问题，因此术后氯吡格雷至少服用1年[10]。
PCI术中用药以血小板GPIIb/IIIa拮抗剂最为引人注目，此类药物主要降低PCI的急性缺血事件，如存在夹层、血栓或干预效果欠佳时常常在PCI术中或术后即刻使用阿昔单抗来补救。阿昔单抗主要对24 h内计划行PCI的患者有益，而不行PCI者不建议使用，在血管造影前即患者已经明确诊断时开始应用替罗非班和埃替巴肽能明显获益。如非ST抬高性心绞痛PCI术前未用氯吡格雷，强烈建议术中继续应用一段时间，阿昔单抗为12 h，埃替巴肽16 h，替罗非班24~36 h[6][7]。部分患者应用ASA出现消化道出血、眼底出血、痛风等不能耐受时可联用ASA、西洛他唑、肝素或低分子肝素替代，少数患者在必须行PCI的同时又需尽快行各种手术或接受永久起博器治疗时，可对危及生命的血管行普通支架植入术，抗栓方面可不用或少用ASA及氯吡格雷，此时可将肝素或低分子肝素、西洛他唑等半衰期短的药物作为主要治疗药物。
对于PCI围手术期抗凝治疗，应视不同情况而定，且须在抗血小板治疗基础上进行。
手术前抗凝治疗：对非ST抬高性心绞痛应常规使用抗凝药物，静脉用肝素或低分子肝素，目前倾向于以低分子肝素代替普通肝素[17]，原则上PCI前不停用低分子肝素[13]。对于术前低分子肝素的应用近年已成为常规[14]，对于PCI前已皮下注射低分子肝素者，是否额外抗凝应根据末次注射肝素时间决定[13]：
PCI前末次注射时间<8 h：可不用额外抗凝治疗；PCI前末次注射时间8~12 h：PCI前静推低分子肝素(依诺肝素0．3 mg/kg)；PCI前末次注射时间>12 h：PCI术中常规抗凝；PCI术中一般在动脉穿刺后给肝素5 000~10 000 IU(按体质量60~100/kg)，以后每超1 h追加肝素2 000 IU，应用肝素时，建议测定ACT，未联用GPIIb/IIIa拮抗剂时肝素常用量60~100 IU/kg，靶ACT 250~350 s(HemoTec法)或300~350 s(Hemachron法)，联合使用GPIIb/IIIa拮抗剂时肝素剂量50~60 IU/kg，靶ACT为200-250s，对支架植入者应使ACT达到400 s，以防血栓形成。若肝素静推后ACT未达到目标值，可追加静推肝素2 000~5 000 U，末次静推低分子肝素后4 h或皮下注射6~8 h或ACT低于150~180 s可拔除动脉鞘管，如因故不能拔除鞘管，应在导管术后持续静脉滴注肝素，预期拔管前4~6 h停静脉肝素，在拔除鞘管前不宜使用低分子肝素，因为低分子肝素半衰期长，将增大拔管前出血和发生血栓的风险。拔管后低分子肝素应用的时间一般48 h~7 d，如出现并发症，应根据并发症的具体情况而定。
在肝素诱导血小板减少症时可用直接凝血酶抑制剂，包括水蛭素、比伐卢定、阿加曲班，其中比伐卢定在PCI患者中应用具有出血危险少的优势。
近来有一种新型抗凝药物璜达肝葵钠出现，为Xa抑制剂，目前对PCI中应用此药抗凝还缺乏更多的研究[8]。
PCI围术期抗栓治疗对于成功的PCI和术后减少血栓并发症至关重要，尤其是临床中药物涂层支架越来越多，多重抗血小板及联合抗凝治疗大大提高了PCI的疗效和安全性。关于抗血小板药物的抵抗问题还有待深入研究，需要建立科学规范的诊断、治疗方法。PCI术中抗凝目前我国仍多用普通肝素，但直接凝血酶抑制剂、低分子肝素等正在积累证据，并显示出良好的疗效，尤其是安全性更优。总之，抗栓药物应用中并发出血是不可避免的，采取抗栓治疗时要充分平衡患者的获益和风险。
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