【中图分类号】R9145.12
【文献标识码】B
【文章编号】1004-4949（2014）12-0760-01
淋巴瘤是一组生物学特点不同的疾病的总称，这些疾病的定义和识别是以其形态学、免疫表型、遗传学及临床特点不同为基础的。绝大部分淋巴瘤都可以准确归入现有分类框架中的某一类型或亚型。但是也存在一部分病例因其肿瘤形态、免疫表型或遗传学特点介于两种或两种以上的明确类型之间，难以精确归入其中任何一类，故提出了交界性淋巴瘤，又称灰区淋巴瘤（gray zone lymphoma，GZL）的概念。2008年WHO造血与淋巴组织肿瘤分类正式将GZL归入其中，并称之为中间性B细胞淋巴瘤，包括两类：介于弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和伯基特淋巴瘤（BL）之间不能分类的B细胞淋巴瘤（B-cell lymphoma，unclassifiable，with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and burkitt lymphoma，BCLu-DLBCL/BL）和介于DLBCL和经典型霍奇金淋巴瘤（CHL）之间不能分类的B细胞淋巴瘤（B-celllymphoma，unclassifiable，with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and classical Hodgkin lymphoma，BCLu-DLBCL/CHL）[1] ，GZL发病率低，临床少见，其治疗方法与其他淋巴瘤有所不同，故明确诊断具有非常重要的意义。
1BCLu-DLBCL/BL
BCLu-DLBCL/BL是指介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间不能分类的B细胞淋巴瘤，好发于成年男性，临床较为罕见，但其侵袭性强，常可致死[1]，该病早期发现困难，临床发现该病时多已经为Ⅲ或Ⅳ期，患者常表现为不明原因的发热、盗汗、体质下降、咳嗽、胸痛，肝、脾、纵隔淋巴结肿大，胸腔积液等症状和体征。大多患者病变部位广泛，常可累及淋巴结外器官，其中胃肠道是最常受累的部位，也可累及中枢神经系统和骨髓，累及外周血时会出现白血病性贫血症状[1-3]。肿瘤细胞在形态学上呈中等大小或较大，胞质呈嗜碱性，有空泡，细胞核形态多样。肿瘤细胞间有少量的小淋巴细胞浸润，凋亡导致许多巨噬细胞出现，周围常有透明间隙，弥漫地分布在肿瘤细胞之间，形成“满天星”图像。BCLu-DLBCL/BL在遗传学上有复杂的核型改变，常同时涉及到MYC和BCL-2（或BCL-6）基因染色体的易位，形成所谓的“双重打击”淋巴瘤，有的患者甚至同时涉及到MYC/BCL-2/BCL-6三个基因染色体的易位，即所谓的“三重打击”淋巴瘤[1]。
BCLu-DLBCL/BL目前尚无明确的诊断标准，诊断须根据细胞形态学、免疫组化和遗传学的综合分析，病理检查是诊断该病的金标准：首先形态学上应与BL相似，CD20阳性，有BCL-2蛋白表达或复杂的核型，如MYC/BCL-2和（或）BCL-6易位，Ki-67阳性指数高，但不到100%，其次在形态学表现为中等或大细胞，与DLBCL相似，遗传学上发现“三重打击”或“双重打击”表现[3-6]。并非只要有MYC易位就可以诊断为BCLu-DLBCL/BL，因为尚有不到15%的DLBCL也有MYC易位，它们通常和不良的预后有关。BCLu-DLBCL/BL在诊断时必须要注意和DLBCL和BL相鉴别：三种疾病均为B细胞肿瘤，形态学上都有“满天星”图像，CD20均为阳性，均可有BCL-6易位。约有30-40%的DLBCL患者有BCL-6的易位，并可发生MYC-非Ig重排，30-60%患者有BCL-2+，Ki-67阳性率一般在40%以上[7、8]。经典的BL不表达或弱表达BCL-2，遗传学上80%具有c-MYC/IgH基因易位，缺乏IgH/BCL-2和BCL-6易位[9]。
BCLu-DLBCL/BL侵袭性强，患者预后较差，生存期短，目前还没有标准的治疗方案，采用治疗DLBCL的CHOP或CHOP样方案疗效较差，对其治疗目前倾向于应用高强度、短疗程的化疗方案。
2BCLu-DLBCL/CHL
BCLu-DLBCL/CHL是指介于DLBCL和经典型霍奇金淋巴瘤（CHL）之间不能分类的B细胞淋巴瘤，其特征介于CHL和DLBCL之间，特别是介于结节硬化性霍奇金淋巴瘤（CHL-NS）和原发纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）之间。好发于20～40岁成人，最常见的发病部位在纵膈，可累及锁骨上淋巴结和胸腺，少数位于纵膈以外，如肺、肝、脾和骨髓等，以纵膈肿块为主要表现的BCLu-DLBCL/CHL又被称为纵膈灰区淋巴瘤（mediastinal gray zone lymphoma，MGZL）。纵隔肿块常可导致咳嗽、胸痛和呼吸困难，也可因压迫气道和大血管引起上腔静脉综合征[10] 。形态学上肿瘤细胞弥漫分布于纤维结缔组织间质中，呈片状、融合性生长。大多数肿瘤细胞较大，类似于陷窝细胞和RS细胞，形态多样，背景中有少量或无炎性细胞浸润，可有局灶性纤维化[11]。BCLu-DLBCL/CHL肿瘤细胞恒定表达CD45，大多表达CD20、CD79a和转录因子PAX-5、OCT-2、BOB-1 等，不同程度的表达CD15，不表达Ig，CD10常为阴性。Eberle等[12]分析了BCLu-DLBCL/CHL的遗传学特征，有33%的患者发生了2p16.1（REL/ BCL11A 位点）的扩增和9p24.1（JAK2/ PD2 位点）的变异，有27%发生了16p13.13（CIITA位点）的重排和8p24（MYC）的扩增。
BCLu-DLBCL/CHL尚无明确的诊断标准，临床上需结合形态学和免疫组织化学的结果，具有诊断学意义的特点有：（1）CD15强阳性，除此之外类似于DLBCL；（2）形态学类似CHL，但富含大的肿瘤细胞，以及弥漫性强表达CD20和（或）其他的B细胞标志，如CD79a。
BCLu-DLBCL/CHL在临床、病理上需注意与CHL-NS和PMBCL相鉴别。三型淋巴瘤在临床上都表现为纵隔大肿块，可累及胸腺和锁骨上淋巴结，但是CHL-NS、PMBCL多见于年轻女性； 除了CHL-NS有典型RS细胞外，PMBCL有时也可见到RS样细胞[13]。PMBCL的CD20阳性，表达BOB-1、OCT-2和PUl[14]而CHL-NS不表达CD45、OCT-2及BOB-1。
BCLu-DLBCL/CHL临床较少见，但侵袭性强，预后差，其治疗方案，目前绝大多数学者倾向选择DLBCL的高强度化疗方案，对于CD20弱表达或肿瘤局限在某一解剖部位（如纵隔）的GZL可结合放疗和化疗。
综上，GZL是一种交界性肿瘤，病因及发病机制尚不清楚，临床上虽然较少见，但其侵袭性较强，预后差，目前尚无明确的诊断标准，在治疗上也有较多困难。在临床实践当中应注意收集更多的相关病历资料，探索新的技术手段和治疗方案，为准确诊断和治疗GZL提供一些必要的补充。
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