【关键词】NSE；OSAHS；低氧血症；睡眠结构紊乱；记忆力；认知
【中图分类号】 R338.63【文献标识码】A【文章编号】1004-4949（2013）11-03-03
成人阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征 （obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）： 是指睡眠时上气道塌陷阻塞引起的呼吸暂停和通气不足，（具体是指成人7小时的夜间睡眠时间内，至少有30次呼吸暂停，每次呼吸暂停的时间至少10S以上，或呼吸暂停低通气指数AHI>5），通常伴有打鼾、睡眠结构紊乱、频繁发生血氧饱和度下降、白天嗜睡、注意力不集中等[1]，是严重影响各重要脏器功能的危险因素，并可引发一系列神经系统并发症。
目前，OSAHS发病存在性别差异，男性患病比例高于女性[2]，在欧美国家中年人群的患病率是15%-35%[3]；在亚洲，患病率大约为4%[4]，其与年龄及体重呈正相关性。研究表明，OSAHS与多种疾病相关，是高血压和心血管疾病的独立危险因素[5-6]。OSAHS患者存在不同程度的睡眠结构紊乱，睡眠剥夺以及微觉醒次数增多。这种病理的睡眠结构特点正是患者日间嗜睡的重要原因之一[7]，并且长期可导致患者心理甚至认知功能障碍[8]。目前大部分学者认为睡眠结构紊乱和夜间低氧血症是导致OSAHS患者认知障碍的主要原因。而认知功能障碍，在临床上以记忆力减退表现尤为显著。20世纪90年代后期开始，国内外认识到血清NSE升高对于神经系统损害具有高度特异性。NSE高浓度地存在于神经元细胞及神经内分泌细胞内，可特异地反映神经元受损的状况，被认为是脑组织损伤最敏感的指标，并且可能系智能因子，参与人的认知活动[9]。大量证据显示，OSAHS、睡眠结构的紊乱及低氧血症、NSE、认知与记忆力可能存在相关性，但它们之间的关系尚不完全清楚，现作一简单综述。
1 NSE的理化性质
1.1 NSE是烯醇化酶基因超家族成员之一，是糖酵解的重要酶，主要参与糖酵解，可催化2-磷酸甘油裂解生成磷酸烯醇式丙酮酸和水，对体内糖代谢和ATP的产生具有重要作用。
1.2 NSE是神经系统特异性蛋白质，占脑内全部可溶性蛋白的1.5%，由αα、αγ、γγ三种二聚体组成同工酶，其中γγ主要存在于中枢神经系统神经元及神经内分泌细胞的胞浆中，故称为神经特异性烯醇化酶，其正常值（<12.5u/l）。
1.3其分子量为80Kd，等电点为PH4.7，理化性质相当稳定。
1.4主要存在于脑、脊髓、周围神经节，此外在血小板、红细胞、淋巴细胞中含有微量的NSE。 在低氧及一定浓度范围内NSE对神经元有保护作用，NSE可促进多种神经细胞的存活，是一个广谱的神经系统营养因子。
1.5在神经元损害的标志酶中NSE与醛缩酶、乳酸脱氢酶、肌酸激酶不同，它不与细胞内的激动蛋白结合，因而从缺血的细胞中最易释放，且首先进入脑脊液中，再通过破坏的血脑屏障进入血液循环。
2OSAHS与认知功能
近年来，国内外调查显示，认知功能障碍是OSAHS的常见并发症。所以OSAHS引起认知功能损害，也越来越受到重视。
2.1 OSAHS认知障碍的一般表现 认知功能是人类高级神经活动化的重要组成部分，包括定向、注意、集中、警觉、记忆、学习、计算、语言、理解、判断、逻辑推理、行为及执行等多个方面。Findley L.J.等[10]指出OSAHS可引起多种认知损害，主要表现在记忆、注意、判断、警觉等方面，记忆力损害主要以短期记忆为主，长期记忆无明显变化。Sateia M.J.等[11]研究认为，OSAHS患者出现智力减退、警觉、集中、长期记忆力及执行能力下降等认知减退，其中智力、执行能力减退与低氧密切相关，警觉、敏捷性变化、记忆力变化与白天嗜睡有关。Beebe等[12]回顾了2001的资料并采用Meta分析后指出，OSAHS主要表现为警觉、执行功能和运动协调方面的认知障碍，而智能、语言障碍则属于相对处于次要地位。
OSAHS导致认知功能认知损害的可能机制①低氧血症，夜间频繁的呼吸暂停事件导致严重的低氧血症和高碳酸血症是脑损伤的启动因子[13]。②睡眠结构紊乱。主要表现为慢波睡眠和REM期睡眠的剥夺，OSAHS患者的慢波和REM期睡眠剥夺可以导致认知障碍[14]。③脑损伤。研究表明前额皮层对睡眠剥夺和低氧血症尤其敏感且额叶皮层与执行功能有关[13]。④脑血流动力学异常[15-16]，OSAHS患者存在着明显脑血流变慢、脑血管功能结构改变，当SaO2下降到40%-70%时可刺激血管收缩，且低氧刺激引起的红细胞增多，使血液粘稠，流动缓慢，加重人脑的缺氧。
2.2 OSAHS与睡眠结构紊乱
2.2.1微觉醒次数增多：对OSAHS患者来说是一把双刃剑，有力方面在于它使完全闭塞或部分狭窄的上气道重新开放，恢复通气；不利方面是它不断打断睡眠的生理进程，导致睡眠片段化。有实验表明每分钟一次的睡眠片段次日白天的作业能力及警觉度受损程度与完全睡眠剥夺一样[17]。
2.2.2浅睡眠减少，深睡眠增加：OSAHS患者中存在睡眠结构的紊乱，包括：浅睡眠（NREM1+2期）增加，深睡眠（NREM3+4期）减少[18-19]，这种睡眠结构的紊乱是深睡眠不足、睡眠片段化、并由此产生一系列精神、神经、内分泌和心血管系统的变化。
2.2.3 REM睡眠剥夺：OSAHS患者有明显REM睡眠剥夺现象，而且因患者有OSAHS的原因，REM睡眠每夜都有剥夺，不能像正常人那样当REM睡眠剥夺后会在以后睡眠中得到补充。一些OSAHS患者仅在REM期出现呼吸紊乱，持续时间最长的呼吸紊乱及最低的减血氧也常发生在REM期[20]。剥夺REM期睡眠患者会出现焦虑、易激惹、情绪敌对、注意力涣散、记忆障碍等症状[21]，重度OSAHS患者的许多白天症状可能与REM期睡眠减少，甚至被剥夺有关。
2.3 OSAHS与低氧血症
2.3.1长期的慢性间歇性低氧使OSAHS患者的认知功能下降，在McCoy等[22]的动物实验中证实了此种观点。反复的低氧血症使人体缺氧，导致多个器官受到损害，特别是氧需求量较大的中枢神经系统，一些大脑区域如海马、小脑等，对缺氧更为敏感。慢性间歇性低氧与行为损伤、氧化及炎症反应有关，并可引起海马、皮质等部位的神经元发生细胞凋亡。在Li等[23]的研究中 观察到，海马CA1区的细胞凋亡。在Gozal等[24]的实验中，在出现记忆损伤之前，海马CA1区的细胞凋亡的间歇性低氧的第1-2天即可发现，只提示神经元的生理功能在有明确的细胞凋亡之前已经受累，在已经成熟的神经系统，慢性间歇性低氧通过改变钠离子通道和离子转运蛋白的活性，来影响它的兴奋性和成熟过程。在成年老鼠中，慢性间歇性低氧减小细胞膜的输入电阻和海马CA1区神经元的兴奋性[25]。Beebe等[26]提出，低氧血症和睡眠紊乱可以损伤神经元，引起前额皮质失调，进而令执行能力下降。
2.3.2低氧对神经系统特别是对海马的损害是导致认知障碍的重要因素，尤其是记忆功能障碍的重要原因。在动物实验中，Gozal等[27]利用慢性反复缺氧的大鼠模型（EHYP模型）进行水迷宫实验，发现EHYP模型在水迷宫找到水下平台所需的时间和路径延长，而利用免疫组织化学技术在海马CA1区和皮质CX标记到的凋亡细胞数目增加，而海马CA3区没有相应的变化。以上结果说明慢性反复缺氧主要损害学习、记忆功能，影响空间结构的认知能力，但不影响感觉运动系统。神经影像学的观察也证实了OSAHS患者海马萎缩，而且发现海马的体积与记忆功能的改变存在线性正相关[28]。进一步利用磁共振频谱分析技术（MRS）观察OSAHS患者海马区的代谢变化，发现为反复低血氧过程中海马的肌酸代谢水平增加[29]，这种改变与缺血预（ischemic preconditioning）相似，提示海马对低氧敏感性较高，在OSAHS患者中容易受累。
3 NSE与认知、记忆力
3.1 NSE与认知功能障碍有密切的关系，有学者发现血管性痴呆患者脑脊液中NSE水平是病情严重程度的灵敏指标，认为NSE不但可作为反映脑损伤严重程度的灵敏指标，同时也可能作为智能因子参与认知活动[9]。
3.2痴呆急性发作期患者和心肺分流手术患者术后存在认知障碍，血清NSE水平明显升高[30-31]，这些研究表明了NSE可能与认知损伤有关。
3.3研究表明：重度OSAHS患者血清NSE水平较正常对照组升高，且与记忆商呈显著负相关，表明了血清NSE水平的升高可能是OSAHS患者出现脑损害，这是导致记忆力减退的机制之一。
3.4Chaves等[32]发现阿尔茨海默病患者血清NSE水平和患者大脑萎缩的水平呈正相关，NSE水平越高，大脑萎缩越明显。5.Grubb等[33]甚至发现心脏骤停患者其血清NSE越高，出现认知障碍的可能性越大。6.此外，张宝刚等[34]发现神经元特异性烯醇化酶水平与脑卒中患者认知障碍有密切联系，可用于判断患者病情严重程度，并可用于卒中后认知障碍患者的早期诊断、早期干预。
4结语
综上所述，OSAHS患者可能因夜间低氧血症及睡眠结构紊乱导致脑损伤，进而出现认知障碍，而以记忆力减退表现尤为显著。且各种脑损伤患者血清中NSE明显增高。更有研究已经证实OSAHS患者血清中NSE水平较非OSAHS明显身高。进一步明确OSAHS认知障碍的发病机制，对诊断和预防OSAHS，减轻OSAHS患者的认知功能障碍都具有非常重要的意义。
参考文献
[1] 中华医学会耳鼻咽喉科分会，中华耳鼻咽喉科杂志编委会.阻塞睡眠呼吸暂停低通气综合征诊断依据和诊疗评定标准暨悬雍垂腭咽成行术适应症（杭州）[J].中华耳鼻咽喉杂志，2002，37：403-404.
[2] Jordan A S，McEvoy R D，Gender differences in sleep apnea，epidemiology，clinical presentation and path ogenicmechanisms[J].Sleep Med Rev，2003，7：377-389.
[3] Terry Y，Paul E，Dangeal J.Epidemiology Of obstructive sleep apnea [J].Am J Respir Crit Care Med，2002，165（9）：1217-1238.
[4] Mary S，Bing L，Lan J，Lauder，et al.A Community Study of Sleep-Disordered breathing in Middle-aged Chinese Men in Hong Kong [J].CHEST，2001，119（1）：62-69.
[5] Kringet J，McNichoas W T，Levy P，et al. Public health and medicolegal implications of sleep apnea[J].Eur Respir J，2002，20，1954-1609.
[6] Young T，Peppard P E，Goulied D J.Epidemiology of sleep apnea[J].Am J Respir Crit Care Med，2002，165（9）：1217-1239.
[7] Weseneten N J，Balkin TJ，Belenky G.Does sleep fragmentation impact recuperation A review and reanalysis[J].Sleep Res，1999，8，237-245.
[8] Beebe D W，Grpeazl，Wells C，et al.The neuopsychological effects of obstructive sleep apnea，a meta-analysis of norm-referenced And case-controlled data[J].Sleep，2003，26，298-307.
[9] 吴晓燕.血管性痴呆与脑脊液中神经肽含量变化的相关性.中国临床康复.2004.8：3746-3748.
[10] Findley L J，Barth J T，Powers D C，et al.Cognitive impairment In patients with Obstructive Sleep Apnea and Associated Hypoxemia [J].Chest，1986，90：686-690.
[11] Sateia M J.Neuropsychological Impairment and Quality of Life in obstructive Sleep Apnea[J].Cline Chest Med，2003，24（2）：249-259.
[12] Beebe D W，Groesz L，Wells C，et al.The neuropsychological，effects of obstructive sleep apnea：a meta-analysis of norm-referenced and case-controlled data[J].Sleep，2003，26：298-307.
[13] Ferini Strambi L，Baietto C，Di Cioia M R.Cognitive Dysfunction in patients with Obstructive Sleep Apnea（OSA）：Partial Reversibility after continuous positive Airway Pressure（CPAP）[J].Brain Bull，2003，61（1）：87-92.
[14] 徐雁，李舜伟，黄席珍.阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者的认知功能改变与其睡眠结构间的关系[J].中国医学科学院学报，2002，24（6）632-634.
[15] Nctzer N，Werner P，Jochums I，et al.Blood Flow of the Middle Cerebral Artery with Sleep-disordered Breathing：Correlation wit Obstructive Hypopnea[J].Stroke，1998，29：87-93.
[16] Nobili L，Scbiavi G，Bozano E，et al.Morning increase of Whole Blood-viscosity in Obstructive Sleep Apnea Syndrome[J].Clin Hemorheol Microcirc2000，22：21-27.
[17] Guzman-Marin R，Bashir T，Suntsova N，et al.Hippocampal neurogenesis is reduced by sleep Fragmentation in the adult rat.Neuroscience，2007，148（1）：325-333.
[18] 王广发，何冰，迟春花，等.阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的睡眠结构改变[J].中华结核和呼吸杂志，1998，21（8）：477-479.
[19] Raphael H，HELENE，G，Anne D，et al.Slow-Wave Activity in Sleep Apnea Patients Before and After Continuous Positive Airway Pressure Treat-ment[J].Chest，2001，119（6）：1807-1813.
[20] Berry R B，Gleeson K.Respiratory arousal from sleep：mechanisms and significance.Sleep，1997，20：654-675.19（9 Suppl1）：S61-S66.
[21] 谭郁玲.临床脑电图与脑电地形图.北京：人民卫生出版社1999，30-40.
[22] McCoy JG，McKenna JT Connolly NP，et al.One week of exposure to intermittent hypoxia impairs attentional set-shifting in rats[J].Behav Brain Res，2010，210（1）：123-126.
[23] Li RC，Row BW，Gozal E，et al.Cyclooxygenase2 and intermittent hypoxia-induced spatial deficits in the rat[J].Am J Respir Crit Care Med，2003，168（4）：469-475.
[24] Gozal D，Daniel J M，Dohanich GP.Behavioral and anatomical correlates of chronic episodic hypoxia during sleep in the rat[J].J Neurosci，2001，21（7）：2442-2450.
[25] Xie H，Leung K L，Chen L，et al.Brain-derived neurotrophic factor rescues and prevents chronic intermittent hypoxia induced impairment of hippocampal long_term synaptic plasticity[J].Neurobiol Dis，2010，40（1）：155-162.
[26] Beebe D W，Gozal D.Obstructive sleep apnea and the prefrontal cortex；towards a comprehensive model linking nocturnal upper airway obstruction to daytime Cognitive and behavioral deficits[J].J Sleep Res.2002，11（1）：1-16.
[27] Gozal D，Daniel J M，Dohanich G P.Behavioral and anatomical correlates of chronic episodic hypoxia during sleep in the rat[J].J Neurosci，2001，21：2442-2450.
[28] Gale S D，Hopkins R O.Effects of hypoxia on the brain：Neuroimaging and neuropsychological findings following carbon monoxide poisoning and obstructive sleep apnea[J].J Int. Neuropsychol Soc，2004，10：60-71.
[29] Bartlett D J，Rae C，Thompson C H，et al.Hippocampal area metabolites relate to severity and cognitive function in Obstructive sleep apnea[J].Sleep Med，2004，5：593-596.
[30] INFANTE J R，MARTINEZ A，OCHOA J，et al.Level of S-100 and neuron-specific enolase in cerebrospinal fluid from subjects with neurological pathologies[J].Rev Esp Med Nucl2003，22：238-243.
[31] BASILE A M，FUSI C，CONTI A A，et al.S-100 protein and neuron-specific enolase as markers of subclinical cerebral damage after cardiac surgery；preliminary observation of a 6-month follow-up study[J].Eur Neurol2001，45：151-159.
[32] Chaves ML，Camozzato AL，Ferreira ED，et al.Serum levels of S-100 and NSE proteins in Alzheimer’s disease patients.J Neuroinflammation2010，27：76.
[33] Grubb NR，Simpson C，Sherwood RA，et al.Prediction of Cognitive dysfunction after resuscitation from out-of-hospital cardiac arrest using serum neuron-specific enolase and protein S-100.Heart，2007，93：1268-1273.
[34] 张宝刚，郭鹏，王相斌，等.卒中后认知功能障碍与神经元特异性烯醇化酶和高敏C反应蛋白的相关性，临床荟萃，2010，9：790-792.
推荐访问： 通气 研究进展 综合征 暂停 睡眠
