[摘要] 乌司他丁(UTI)是从人体尿液中提取精制的糖蛋白，能抑制多种蛋白、糖和脂类水解酶的活性，清除氧自由基，减少炎性介质的过度释放，改善微循环和组织灌注。本文对乌司他丁的药理作用及临床应用进行了综述。
[关键词] 乌司他丁；药理作用；研究进展
[中图分类号]R979.5 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2008）04（b）-019-02
乌司他丁(ulinastatin，UTI)是从人尿中提取精制的糖蛋白，有抑制胰蛋白酶、弹性蛋白酶、纤溶酶等蛋白水解酶及透明质酶、淀粉酶、脂肪酶等糖类和脂类水解酶的作用[1]。该药1985年在日本上市以来，临床应用效果良好，特别对急性胰腺炎有明显的治疗效果[2]。随着研究的进一步深入，人们还发现UTI在抗肿瘤、抗休克、抗手术侵袭等方面有独特的作用。现综述如下：
1乌司他丁的药理作用
1.1抑制水解酶，稳定溶酶体膜
乌司他丁是一种单链多肽糖蛋白，具有广谱的酶抑制作用，既能抑制胰蛋白酶、透明质酸酶、弹力蛋白酶、缓激肽等多种蛋白分解酶，又能有效抑制磷脂酶A2、脂肪等脂肪分解酶，还能稳定细胞膜和溶酶体膜，抑制溶酶体酶的活性及释放，可广泛应用于细胞溶酶体膜破裂、水解酶外溢、功能亢进引起的疾病，如急性胰腺炎、失血性休克等的治疗，并参与抑制肿瘤的侵袭和转移。
1.2清除氧自由基，减少炎症因子的释放
休克、体外循环手术、缺血再灌注损伤及炎症时，机体因缺血缺氧产生大量的氧自由基，促发多种炎症介质生成，诱发更为严重的多脏器功能衰竭。乌司他丁能抑制氧自由基的产生，阻抑内源性休克因子如心肌顿抑因子(myocardial depressant factor，MDF)生成，抑制多种炎症介质如肿瘤坏死因子(TNF-α)、血小板活化因子(PAF)、白介素(IL-6，IL-8)、髓过氧化物酶(MPO)等产生，阻止休克、炎症等应激时炎症因子与白细胞之间的联系，切断疾病的进展，改善微循环，起到抗休克、缺血、预防多器官功能衰竭的作用。
1.3免疫调节作用
研究表明，手术刺激的小鼠脾脏产生抗体细胞数和腹腔内巨噬细胞对羊红血球的吞噬率降低，静脉注射乌司他丁5×10 U/kg能有效防止其降低，因此证明乌司他丁具有免疫调节作用，可以用于肿瘤的辅助治疗和抗手术侵袭中。此外，吴伟芳等[3]研究表明，乌司他丁可提高脓毒症患者细胞免疫功能，改善脓毒症患者的病情，但对脓毒症患者体液免疫和非特异性免疫无影响。胜利等[4]动物实验表明，乌司他丁可抵抗自由基及其代谢产物引起的脂质过氧化，可延缓小鼠胸腺萎缩，增加T细胞的数量，提示其具有一定的抗衰老作用。
2乌司他丁的临床应用
2.1治疗急性胰腺炎
急性胰腺炎最基本的发病机制为激活的胰酶逸入胰腺组织引起胰腺实质的破坏。早期胰腺内的胰酶被激活引起自身消化，胰腺及胰周炎症反应和大量胰液渗出，肠系膜水肿，肠麻痹，肠源性内毒素吸收入血，进一步激活炎症介质释放引起全身炎症反应综合征，出现多器官障碍。
乌司他丁是一种广谱的酶抑制剂，可广泛地抑制胰蛋白酶、弹性蛋白酶等多种蛋白水解酶以及透明质酸酶、淀粉酶、脂肪酶等糖类和磷脂酶类等脂类水解酶。而且可通过抑制肿瘤坏死因子的释放，调节血管内皮细胞的功能，改善微循环及减轻组织损伤。此外，乌司他丁还具有稳定溶酶体膜的功能，抑制溶酶体酶的释放，并抑制心肌抑制因子的产生，对阻断急性胰腺炎休克的发生、发展有重要的作用。临床研究表明[2]，乌司他丁对急性胰腺炎有明显临床疗效，且无明显不良反应。
2.2抗休克
休克时组织灌注的减少可引起缺氧和体内产生毒素，细胞内溶酶体膜被破坏，释放出各种水解酶使重要脏器发生大范围的损伤。在休克常规治疗基础上加用乌司他丁，可改善休克时循环状况，抑制休克的恶性循环，减少器官功能衰竭的发生，对休克的治疗提供了有力的支持。程海波等[5]对8例大面积烧伤患者在休克期早期应用乌司他丁治疗，结果治疗组与对照组相比患者伤后第4天生命体征平稳，尿量正常或偏多，休克持续时间短，并发症少。因此，乌司他丁具有抑制多种蛋白、糖和脂类的水解酶的活性，稳定溶酶体和细胞膜及调控炎性介质释放的作用。大面积烧伤休克期及早应用乌司他丁能够显著抑制机体过度的炎性反应，减少氧自由基释放，降低血清超氧化物歧化酶( SOD )消耗，从而减轻创伤对机体器官的损伤，改善休克期机体存在的缺血-再灌注损伤，使机体能够及早平稳度过休克期，为下一步切(削)痂手术植皮等治疗打下了坚实的基础。丁梯杰等[6]研究显示，乌司他丁对创伤性休克手术患者术后肾功能也有一定的保护作用。此外，沈锦松等[7]临床观察表明，严重创伤患者应常规使用乌司他丁，不仅能抑制全身过度的炎症反应，保护心、肝、肾等重要器官功能，而且还能改善患者的凝血功能，提高抢救成功率，缩短ICU住院时间。
2.3抗手术侵袭
由于大手术创伤的侵袭，激活人体内参与全身炎症性反应的多种有关介质,造成细胞因子瀑布样级联反应和白细胞过度激活，可使血管内皮、基底膜及各器官组织受到损伤，活化的白细胞释放大量氧自由基及溶酶体膜可直接破坏细胞膜及毛细血管内皮细胞膜，加重机体各器官的损伤；手术创伤使肝肾血流循环下降，网状内皮细胞功能下降等因素均可使肝肾功能障碍；手术侵袭可使粒细胞弹性蛋白酶含量升高，使弹性蛋白、胶原、黏蛋白、纤维连接蛋白等组织间质成分水解，破坏凝血纤溶系统。余剑波等[8]观察了围手术期控制性低血压时应用乌司他丁对机体的保护作用。结果表明，乌司他丁通过抑制粒细胞弹性蛋白酶（Gel）的升高以及纤维连接蛋白(Fn)的下降，降低β-葡萄糖醛酸酶（β-GCD）活性，稳定溶酶体膜，抑制炎症介质TNF-α、IL-6和IL-8的生成和释放，保护肝、肾功能，从而达到围手术期控制性低血压时对机体的保护作用。卢燕等[9]研究表明，乌司他丁可改善全身炎症反应综合征(SIRS)的临床症状，阻断SIRS向多器官功能障碍综合征(MODS)的发展。
2.4在心脏手术中的作用
体外循环诱发全身炎性反应是多种原因引起的一种非特异性的影响全身各主要器官的疾病，其严重程度和正确有效的处理与患者术后的恢复有密切的联系。仲吉英等[10]观察了乌司他丁在体外循环条件下进行心脏手术的患者的细胞免疫功能的影响。结果表明，术后IL-2水平下降,IL-6水平升高，但乌司他丁组IL-2和IL-6改变程度较轻微，且恢复较快。提示乌司他丁不仅减轻造成的心、肺缺血再灌注的损伤，而且炎症反应轻微，可以促进患者康复，缩短住院时间。向强等[11]观察了乌司他丁应用于成人先天性心脏病手术中对患者部分炎性介质的影响。结果显示，乌司他丁应用于成人先天性心脏病手术中可减少TNF-α、IL-2等促炎细胞因子的释放，同时可促进抑炎细胞因子IL-10的分泌，从而减轻炎性反应。
2.5在心肺复苏中的应用
心搏骤停后机体处于一个严重的、全身性的缺血缺氧状态,随着自主循环的建立就会出现再灌注损伤。再灌注损伤存在于全身细胞、各脏器和各系统。尤以心脏较为明显，其宏观表现就是复苏后心功能不全。王小东等[12]动物实验表明，乌司他丁可以改善心肺复苏后心功能不全，减轻心肌损伤，对复苏后心脏有保护作用。韩智群等[13]观察了乌司他丁对心跳、呼吸骤停患者的治疗效果。结果乌司他丁治疗组的自主循环恢复率、呼吸恢复率、成功率高于对照组(P<0.05)，两组间存活率无统计学意义(P>0.05)，治疗组的自主循环、呼吸恢复时间比对照组短(P<0.05)。表明心跳、呼吸骤停患者中早期使用乌司他丁有一定的积极意义。
2.6在急性肺损伤（ALI）中的应用
国内外基础研究表明[14，15]，乌司他丁可以抑制急性肺损伤炎症细胞的聚集和激活；抑制急性肺损伤炎症介质和细胞因子释放；减轻酸吸入性、急性坏死性胰腺炎和肺移植动物并发的急性肺损伤。在临床上，乌司他丁有助于改善ALI患者的病情，减轻了肺组织的炎症反应程度，提高组织氧摄取，改善组织氧获得及肺脏氧合，使患者的病情得到改善，从而提高了ALT抢救的成功率[16]。所以在急诊时早期应用对肺损伤具有防治功效。目前，临床上应用乌司他丁治疗ALI，还不能替代如呼吸管理、液体复苏、控制感染、治疗原发病等常规的治疗方法，但是乌司他丁作为一种原本在人体内起着脏器保护作用的蛋白酶抑制剂，在肺遭受急性损伤时采用合适的乌司他丁回补策略应该是ALI综合治疗的一种新选择。
2.7其他方面的应用
赵加应等[17]观察了乌司他丁对梗阻性黄疸大鼠的作用，结果表明，乌司他丁可通过改善肝功能，恢复Kupffer细胞吞噬作用，抑制肠道细菌的生长和内毒素的产生，降低TNF-α等炎症介质产生，减轻肠黏膜缺血缺氧等机制，对肠黏膜屏障起一定的保护作用。张霄程等[18]采用乌司他丁治疗应激性溃疡出血患者43例，取得良好效果，总有效率达93.0%，未见不良反应。但是，采用乌司他丁治疗应激性溃疡出血的同时，应积极有效地治疗原发病，去除病因，纠正低血容量、低血压及控制感染。
综上所述，大量的研究结果显示乌司他丁在治疗急性胰腺炎、急性肺损伤、辅助治疗休克、心搏骤停、减少体外循环并发症以及改善手术预后等方面有重要作用。相信随着基础与临床方面的深入研究，乌司他丁的临床应用前景会更加广阔。
[参考文献]
[1]Formela LJ, Galloway SW, Kingsnorth AN, et al.Inflammatory mediators in acute pancreatitis[J].Br J Surg, 1995, 82(3): 613-617.
[2]蓝瑞琼，蒋亚斌. 国产乌司他丁治疗急性胰腺炎的系统评价[J].中华消化杂志，2005，25（10）：618-619.
[3]吴伟芳，方强，方雪玲.乌司他丁对脓毒症患者免疫功能的影响[J].中国急救医学，2006，26（11）：872-874.
[4]胜利，安利峰，史霖, 等.乌司他丁抗衰老的免疫机制[J].武汉大学学报（医学版)，2006，27（5）：597-600.
[5]程海波，唐会杰，张涛, 等.乌司他丁对大面积烧伤休克期治疗的临床研究[J].中国基层医药，2006，13（8）：1330-1331.
[6]丁梯杰，林德谦，曾云记.乌司他丁对创伤性休克患者手术后肾功能的影响[J].现代中西医结合杂志，2007，16(14)：1914-1915.
[7]沈锦松，万莉萍，沈震.乌司他丁对严重创伤患者凝血功能的影响[J].中华急诊医学杂志，2006，15（7）：650-652.
[8]余剑波，姚尚龙.乌司他丁对围手术期控制性低血压患者影响的临床研究[J].中国急救医学，2007，27（1）：30-33.
[9]卢燕，袁家瑜，郎冰.乌司他丁治疗全身炎症反应综合征疗效观察[J].宁夏医学院学报，2006，28（6）：550-552.
[10]仲吉英，杨承祥，肖平.乌司他丁在体外循环心脏手术中对细胞免疫功能的影响[J].第四军医大学学报，2007,28(1)：51-53.
[11]向强，杨小文，董爱萍，等.乌司他丁对成人先天性心脏病手术炎性反应的影响[J].中国体外循环杂志，2007，5（1）：17-19.
[12]王小东，李培杰，杨兰，等.乌司他丁对心肺复苏后兔心脏保护作用的实验研究[J].中国急救医学，2007，27（5）：436-438.
[13]韩智群，林冬平，刘丽君，等.乌司他丁在心肺复苏中的临床应用[J].中国急救医学，2006，26（5）：387-388.
[14]王勇，秦开秀.乌司他丁对急性肺损伤小鼠肺组织中白细胞介素-10 表达的影响[J].中国药业，2007，16（9）：10-11.
[15]郭亮，张端莲，吴惠芬，等.乌司他丁对急性肺损伤组织中水通道蛋白表达的研究[J].数理医药学杂志，2007，20（4）：458-460.
[16]陈海东，卓越.乌司他丁治疗急性肺损伤疗效观察[J].临床肺科杂志，2006，11（2）：252-253.
[17]赵加应，章清，蔡元坤，等.乌司他丁在梗阻性黄疸时保护肠粘膜屏障功能的实验研究[J].中华普通外科杂志，2007，22（4）：300-301.
[18]张霄程，高登鹏.乌司他丁治疗应激性溃疡出血43例临床分析[J].山东医药，2007，47（10）：55.
（收稿日期：2007-12-03）
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