【摘 要】目的：探讨急性髓细胞白血病（Acute myeloid leukemia，AML）伴有CD16+/CD56+的临床特征、LDH的变化、免疫学表型及染色体核型特征及预后。方法：2009年1月至2011年6月在我院确诊的119例非M3型AML患者，进行了细胞形态学、免疫细胞学、染色体，及基因学的检查。对诊断为急性髓性白血病伴有CD16+/CD56+的38例患者，分析了临床特征、LDH的变化，染色体核型表达、诱导缓解率及对其预后进行了评判，并与AMLCD56-CD16-进行了比较。结果：38例AMLCD16+/CD56+多分布于M2、M5，分别占55.26%、23.68%。M6中未见到CD16、CD56抗原表达。22例AMLCD56+/CD16+伴有肝/脾/淋巴结肿大，30例AMLCD56-CD16-伴肝/脾/淋巴结肿大。AMLCD16+/CD56+LDH均值为956.68±842.75，AMLCD56-CD16-LDH均值为498.83±455.77，有统计学差异。AMLCD56+/CD16+中有22例出现了核型异常，主要为t（8，21）、+4、+8、+21；23例AMLCD56-CD16-存在核型异常。两组化疗缓解率分别为44.7%、73%，存在明显差别。且AMLCD56+/CD16+缓解时间短，生存期短，与CD56-CD16-AML相比较，P值分别为0.032、0.047，有统计学差异。结论：AMLCD56+/CD16+ 多伴有肝/脾/淋巴结肿大、LDH水平升高、染色体核型异常较常见，缓解率较低，复发率较高，预后较AMLCD56-CD16-差。在巩固治疗中给予大剂量的化疗和尽早行异基因造血干细胞移植，以提高临床治愈率。
【关键词】急性髓细胞白血病；CD16；CD56；染色体核型；预后
Expression of CD56/CD16 in Acute myeloid Leukemia and its significance in clinical features and prognosis
Kong Dai Zhang Yin* Ma Baogen Zhu Zunmin Liu Zhongwen Chen Yuqing Shi Jie Cheng Wei
Department of Hematology Medicine， Henan Provincial People’s Hospital， Zhengzhou 450003
[Abstract]Objective：To explore the expression of CD56/CD16 in acute myloid leukemia and its significance in clinical features， LDH changes， immunological phenotype， karyotype features and prognosis.Methods：We retrospectively collected data of morphology ， immunophenotype， karyotype and genetics from 119 cases of de novo non-M3 AML studied from January 2009 to June 2011.38 cases were CD56/CD16 positive， we analysised the clinical features， LDH changes，karyotype， remission rate and prognosis， compared with AMLCD56-CD16-. Results：The highest incidence of CD56/CD16 positivity was in FAB subtypes M2 and M5，55.26%（21/38） and 23.68%（9/38）， respectively. The expression of CD56/CD16 was not seen in M6. In 38 cases AMLCD56+/CD16+，22 cases were with hepatomegaly/splenomegaly/ lymphadenectasis， comparing with 30 cases in 81 cases AMLCD56-CD16-. It showed a statistically significant difference of the LDH"s mean value between AMLCD16+/CD56+and AMLCD56-CD16-（956.68 ± 842.75 vs 498.83 ± 455.77）. 22 of 38 cases AMLCD56 +/CD16 + tested showed with karyotype abnormalities， mainly t （8，21），+4，+8，+21.23 of 81 cases AMLCD56-CD16- tested showed with karyotype abnormalities. CD56 expression was significantly associated with a reduced probability of achieving complete remission （CR） （44.7%vs73%） （P = 0.003） ， a shorter remission time （4.5vs13 months） （P=0.032） as well as with a shorter survival（10.2vs18.5 months）（P =0.047）.Conclusion：CD56/CD16 expression was significantly associated with a higher incidence of hepatomegaly/splenomegaly/lymphadenectasis， a higher level LDH，a higher incidence of karyotype abnormalities， a reduced probability of achieving complete remission（CR），a higher ralapse rate， a shorter remission time as well as with a shorter survival comparing with AMLCD56-CD16-.We can give large doses of chemotherapy in the consolidation treatment and make early allogeneic hematopoietic stem cell transplantation to improve the prognosis.
[Key words]Acute myeloid Leukemia；CD16；CD56；Karyotype；Prognosis
急性髓性白血病（AML）的缓解率为60%～80%，而有约20%～40%患者成为难治性白血病，在成为难治性白血病的患者中，与其白血病细胞的生物学特征有相关性。据报道AML伴有CD56+/CD16+成为难治性白血病的发生率较高，其原因尚不清晰。本文回顾性分析了38例AMLCD16+CD56+临床特征、LDH的变化、免疫学表型及染色体核型特征及预后，报道如下。
1 资料与方法
1.1 病例
2009年1月至2011年6 月我院收治的119例非M3型AML患者中，AMLCD56+/CD16+38例，AMLCD56—CD16—81例。按FAB分型标准进行分型。
1.2 细胞遗传学检查及免疫表型判定
骨髓细胞染色体标本采用短期培养法制备，应用G显带技术进行核型分析。流式免疫表型阳性标准：白血病细胞表面抗原表达>20%为阳性，cMPO 和 cCD79>10%为阳性。
1.3 治疗方法
当WBC>100×109/L者采用白细胞单采术去除白细胞，部分患者给予了羟基脲治疗，诱导方案：标准剂量DA或IA方案，缓解后强化巩固阶段给予DA、MAE、HD-Arac及HAE方案治疗。
1.4 统计学处理
应用SPSS 16.0软件对计数、记量资料分别进行χ2、t、fisher"s精确检验、Kruskal-Wallis秩和检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 非M3型AMLCD56+/CD16+与AMLCD56—CD16—之间临床指标及实验室检查结果
AMLCD56+/CD16+组中，有22例伴肝、脾、淋巴结肿大，AMLCD56—CD16—81组中有30例伴肝脾淋巴结肿大，P=0.032；LDH水平在两组间分别为956.68±842.75、498.83±455.77，P=0.04。初诊时两组在HB、WBC、PLT及血液外周血幼稚细胞和骨髓幼稚细胞值无明显区别，详细情况见表1。
2.2 非M3型AMLCD56+/CD16+在FAB分型中的分布
34例单表达CD56，1例单表达CD16，3例共表达CD56、CD16。分别分布于M1、M2、M4、及M5，其详细情况见表2。
2.3 非M3型AMLCD56+/CD16+与细胞遗传学的关系
38例非M3型AMLCD56+/CD16+有22例出现了核型异常，81例非M3型AMLCD56—CD16—有23例核型异常，有明显统计学差异。在AMLCD56+/CD16+较 AMLCD56—CD16—中多见+4、+8、+21异常，P=0.003；两者在染色体核型异常比率相比较P=0.002，均有统计学差异。详细情况见表3。
2.4 非M3型AMLCD56+/CD16+、AMLCD56—CD16—缓解率和复发率
经标准DA/IA方案化疗两疗程后，AMLCD56+/CD16+两疗程CR率44.7%；AMLCD56—CD16—两疗程CR率73%，统计学有明显差别。随访至2011年8月，AMLCD56+/CD16+组观察到8例复发，复发率21.53% ，AMLCD56—CD16—观察到9例复发，复发率11.11%，两组相比，AMLCD56+/ CD16+组复发率更高，然而P=0.148，无统计学差异。非M3型AMLCD56+/CD16+缓解期中位时间4.5个月、预计中位生存时间10.2个月，与AMLCD56—CD16—相比较，P值分别为0.032、0.047，有统计学差异。详细情况见表4。
3 讨论
白血病是一种具有高度异质性的恶性克隆性疾病，常出现抗原的系列交叉表达及跨阶段表达，近十几年来，关于AML伴随CD56表达的研究逐渐增多。
CD56别名Leu-19、NKH1或神经粘附分子，属于免疫球蛋白超家族，表达于NK细胞、CD4+/CD8+T淋巴细胞亚型、脑和神经-肌肉接头及多种肿瘤细胞上。Freud AG等[1]研究发现，NK细胞在分化过程中，早期CD56强阳性，随着分化成熟，开始表达CD16，而CD56表达减弱。本研究38例CD56+/CD16+中，有34例单CD56+，仅1例单CD16+，3例CD56+CD16+。这表明，虽然白血病常出现跨系跨阶段抗原表达，但多交叉表达未成熟细胞抗原标志。本研究中AMLCD56+CD16+较AMLCD56—CD16—肝/脾/淋巴结肿大更常见，推测由于白血病细胞交联表达NK抗原，偏向于NK细胞特性，更易侵袭肝/脾/淋巴结组织。
乳酸脱氢酶（Lactate Dehydrogenase，LDH）属氢转移酶，参与糖酵解，存在于人体多种组织中，可用于指导恶性肿瘤及血液病的预后。本研究中，AMLCD56+/CD16+组LDH水平较AMLCD56-CD16-高，有统计学差异。
AMLCD56+/CD16+较AMLCD56—CD16—更易出现异常核型。AMLCD56+/CD16+中多见+4、+8、+21异常，与AMLCD56—CD16—相比，P=0.003有统计学差异。Jae H.Park[2]论述了t（8；21）核型异常AML的免疫表型特征，t（8；21）核型异常AML并不都意味着良好的预后：当高WBC、伴有CD56表达、存在髓外粒细胞肉瘤、核型包含三体性4号染色体时预后不良。本研究共10例AMLCD56+/CD16+伴t（8；21）核型异常，17例AMLCD56—CD16—伴t（8；21）核型异常，各自诱导缓解率为40%、82.35%，P=0.024，有统计学差异。
本研究中共有4例初诊为AML伴随 CD34+CD56+CD7+：3例M2，1例未分型。这4例AMLCD34+CD56+CD7+中有2例伴髓外浸润（50%），1例为眼球后组织浸润，1例为皮肤浸润，应用DA方案化疗后，1例M2达CR，其余3例均为NR，CR率25%，低于 AML CD56+/CD16+ CR率（44.74%）。由此可见，AMLCD34+CD56+CD7+易伴髓外浸润，CR率低，对化疗反应较AMLCD56+/CD16+更差。
本研究中，非M3型AMLCD56+/CD16+缓解率较非M3型AMLCD56—CD16—缓解率低（44.74%vs73%），P=0.003，有统计学差异。而二者复发率分别为21.53%、11.11%，AMLCD56+/CD16+组复发率更高，二者存在不同。非M3型CD56+/CD16+AML与非M3型CD56-CD16-AML中位缓解期分别为4.5个月，13个月，有统计学差异。这与现有文献相符[3-4]。
综上所述，AMLCD56+/CD16+ 多伴有肝脾淋巴结肿大、LDH水平升高、染色体核型异常较常见，缓解率较低，复发率较高，预后较AMLCD56—CD16—差。在巩固治疗中给予大剂量的化疗和尽早行异基因造血干细胞移植，以提高临床治愈率。
参考文献
[1]Freud AG， Caligiuri MA.Human natural killer cell development[J].Immunol Rev，2006， 214：56-72.
[2]Jae H.Park，Cyrus V.Hedvat，Martin S.Tallman.Blood consult： acute myeloid leukemia and the t（8；21）（q22；22） [J].Blood， 2011，117（10）：2775-2777.
[3]Ana Paula Alegretti， Christina Matzenbacher Bittar， Rosane Bittencourt， et al. The expression of CD56 antigen is associated with
poor prognosis in patients with acute myeloid leukemia. Rev Bras Hematol Hemoter[J].2011，33（3）：202-206.
[4]Di Bona E1，Sartori R，Zambello R，et a1.Prognostic significance of CD56 antigen expression in acute myeloid leukemia[J].Haematologica，2002，87（3）：250.
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