摘要：糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一种多病因的、以慢性血葡萄糖水平增高为特征的代谢疾病群，常引起多系统多器官病变。口腔常见的并发症有牙周病、龋病、口腔白假丝酵母菌病等；国内外学者对糖尿病和口腔疾病的关系，特别是和牙周病的关系进行了大量的研究，众多研究表明糖尿病与牙周炎可能存在双向关系，互为高危因素。
关键词：口腔疾病；糖尿病；牙周病；相关性
口腔疾病主要包括龋病、口腔黏膜病（口腔扁平苔藓、口腔白斑病、口腔白假丝酵母菌病等）和牙周病，其中牙周病是影响血糖控制的危险因素之一，被列为糖尿病的第6大并发症[1]。近年来，牙周病与全身性疾病的关系（如糖尿病、冠心病）不仅引起国内外口腔医学界学者的关注，同时也受到其他学科的重视[2]。众多研究表明糖尿病与牙周炎可能存在双向关系，一方面糖尿病是牙周炎的危险因素，另一方面牙周炎作为慢性炎症对糖尿病的代谢控制具有负面影响。本文就近年来有关口腔疾病特别是牙周病与糖尿病关系的研究进展作一综述如下。
1糖尿病与口腔疾病相关的主要病理生理
糖尿病是与遗传、自身免疫和环境因素有关的、患病率极高的一种全身慢性代谢性疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌缺陷和（或）胰岛素作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。WHO将糖尿病分为 4 型[3]：1 型 糖 尿 病 ，也称胰岛素依赖型（insulin-dependent diabetes mellitus ，IDDM）；2 型糖尿病，也称非胰岛素依赖型（non-insulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM）；妊娠期糖尿病及其他特殊类型糖尿病。各型糖尿病都常伴发急性感染，大血管、微血管病变及周围神经病变。而口腔常见的并发症表现为牙周病，口腔假丝酵母菌病及龋病等。糖尿病可以引起机体血管内皮细胞增殖肿胀，胶原纤维增生，管壁增厚，致使局部缺血、缺氧，营养障碍，组织抵抗力下降，易发生细菌及毒素的侵袭和感染，可减弱粒细胞的趋化功能，使粒细胞不易从血管间隙渗出，使其抗病菌能力明显减低。糖尿病本身不引发牙周病，但是可能增加牙周病发病风险和加重已有的牙周病变。糖尿病患者由于体内胰岛素相对或绝对不足以及靶细胞对胰岛素敏感性降低引起糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱的全身慢性代谢障碍，可影响牙齿周围组织的正常功能，引发牙龈炎和牙周炎等牙周组织疾病。Inaba H等[4]利用四氧嘧啶诱发 Wistar 大鼠发生糖尿病，观察1、3、6、9和12 个月发现，糖尿病大鼠牙骨质丢失、胶原纤维减少、炎性细胞浸润、破骨细胞增加和纤维细胞减少，促使牙周病发展，说明糖尿病是牙周病的一种危险刺激因子。部分学者[5-7]通过对我国 10 余年来牙周病与糖尿病关系临床研究的 Meta 分析显示，我国牙周病患者群中糖尿病的患病率是非牙周病患者群糖尿病患病率的 2.36 倍。
2糖尿病与牙周病的相关性
牙周病（periodontal disease）是指发生在牙齿周围组织的疾病，主要有牙龈炎和牙周炎两类。牙龈炎的病变主要发生在牙龈组织，牙周炎的病变同时侵犯牙龈、牙周膜、牙槽骨和牙骨质[8]。近年来，国内外学者对牙周病和糖尿病的关系进行了大量的临床研究，研究表明，糖尿病与牙周疾病相互影响，互为高危因素[9]。对糖尿病和牙周病的相关性研究显示，糖尿病患者群中，牙周病的患病率很高，反之，在牙周病患者群中，糖尿病的患病率也很高[10]。
2.1糖尿病对牙周病的影响 糖尿病是牙周病的危险因素之一。糖尿病可诱导机体炎性介质分泌增多，导致牙周病的发生。糖尿病患者牙周组织中有氧氧化、无氧酵解、蛋白合成及糖的代谢分解均减弱，牙周膜内苹果酸脱氢酶、乳酸脱氢酶及谷氨酸脱氢酶活性下降，可影响牙周纤维的排列，牙周膜胶原纤维肿胀断裂，排列紊乱，与牙槽骨脱离，引起炎细胞浸润，随着糖尿病病程的延长，牙周膜逐渐出现损伤并逐渐加重 ；Kim YC等[11] 对伴发糖尿病的牙周病病例进行牙周状况（包括牙周袋袋深、附着水平、探诊出血指数等）评价以及龈上、龈下菌斑组成的检测，发现其牙周致病菌数目明显增多，其中主要以牙龈卟啉单胞菌（porphvromonas gingivalis， Pg）和福赛斯坦纳菌（tannerella forsythia， T. f）为主，同时，这些牙周致病菌的增多又使牙周组织更易发生炎症或原有炎症加重；临床表现为牙龈严重且不易控制的反复肿胀、出血，多发性牙周脓肿，牙槽骨破坏，牙齿松动移位和脱落缺失。Taylor B等[12]研究发现，伴发糖尿病的牙周病患者龈沟液中 HbA1c 水平升高的同时IL-1β 含量也有明显上升，IL-1β 作为炎症介质对于牙周病的发生发展又有着密切关系。Ⅱ型糖尿病发生牙周病附着丧失者比正常人明显增多，这种高发率与年龄、性别及口腔卫生状况无关，但血糖控制水平与牙周病严重程度呈正相关。Al- Mendalaw等[13]对4343 例成年糖尿病患者的血糖控制水平（包括空腹血糖值和糖基化血红蛋白值）与重度牙周炎的关系进行研究，发现血糖控制差者与排除糖尿病的其他普通人群的 OR 值为 2.9；而与血糖控制较好的患者比较 OR 值为 1.56。Lalla 等[14]研究了 350 例年龄6～18岁患有1 型糖尿病的青少年，对其牙周组织附着丧失水平，牙龈出血情况进行分析。结果显示患有1型糖尿病的儿童和青少年更易发生牙龈炎症及牙周组织病变（OR=2.96）。糖尿病引起的牙周组织局部病理改变与牙周炎的发生密切相关，牙周病与糖尿病相互作用可能的病理机制主要包括：①糖化末端产物与其细胞受体作用的加强：近年来发现，糖化末端产物（advanced glycosylation end products，AGEs）与其细胞受体作用的加强是糖尿病患者牙周病加重的发病机制之一。AGEs 是单核巨噬细胞的趋化物质，能刺激吞噬细胞释放炎症细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6。这些炎症介质能激活破骨细胞和胶原酶，导致骨和牙周组织破坏。 AGEs的积累会影响单核细胞和中性粒细胞的移出和吞噬活性，不能有效的杀死细菌。阻断 AGE 细胞受体通道，观察到糖尿病大鼠的骨吸收减少，牙龈组织中的炎症因子 TNF-α、IL-1β、IL-6 水平降低[15]。②血管基底膜改变：糖尿病患者的血糖升高使牙龈组织中浆细胞变性、毛细血管基底膜增厚，影响正常的营养扩散和水代谢，使组织易受细菌及其产物如内毒素的侵袭；同时微血管内皮下基底膜沉积了免疫球蛋白和补体 C3。提示牙周微血管病变是糖尿病微血管病变的一个重要表现，毛细血管病变是糖尿病易患牙周病的重要原因之一[16]。③高脂血症对牙周组织代谢的影响：高脂血症是糖尿病的并发症，其对组织代谢的影响包括抑制成骨细胞的再生和胶原的生成，引起新骨形成降低以及新形成的骨机械性能减弱。在大鼠研究模型上发现在高脂血症时，成骨细胞分化的两种遗传标记物核心结合因子-α1 和 Dlx-5（distal lesshomeobox-5）表达下降，经胰岛素控制高脂血症后两种遗传标记物的下降被逆转。④细胞凋亡：近年来，国外许多研究提示细胞凋亡在糖尿病性牙周炎组织破坏过程中具有重要作用。⑤其它： 糖尿病基因与人白细胞抗原基因的不利组合可能会导致失控、过度的炎症反应，这种组合可能是糖尿病与重度牙周病之间共同的遗传学基础。有学者研究认为，持续的细菌入侵牙龈组织及浆细胞主导的细胞免疫反应可能是牙周炎的发病机制之一，伴糖尿病牙周病骨丧失与免疫反应有关。Kim YC等[17]通过动物实验发现，糖尿病小鼠牙槽骨丧失与非糖尿病小鼠相比显著增加，并认为 T 细胞介导的免疫反应可能是糖尿病性牙周病骨丧失的促进因素。糖尿病患者唾液中葡萄糖浓度较高，被菌斑代谢后，产生乳酸，导致口腔 pH 值下降，缓冲作用减弱，唾液流量流速降低，增加了牙周感染发生发展的易感性。刘祥伟[7]研究发现，糖尿病患者的唾液组胺含量均比非糖尿病患者有所升高，且上升水平与患者的牙周病发病率成正相关。通过动物实验证实糖尿病牙周炎大鼠牙周组织中成骨细胞和牙周膜成纤维细胞的凋亡增加，成骨细胞数目降低，骨形成减少，认为糖尿病可能通过促进成纤维细胞和骨形成细胞的调亡，影响牙周组织的修复。李增祥[15]进一步证实 AGEs 可通过丝裂原活化蛋白激酶和胞质凋亡途径刺激成骨细胞凋亡，并认为糖尿病患者及老年人体内 AGEs 积聚可能通过促进成骨细胞调亡导致骨形成障碍。 Al-Mashat等[18]的研究表明糖尿病可增加前凋亡基因的表达和半胱氨酸天冬酶（caspase）的活性，进一步证实糖尿病条件下成纤维细胞和成骨细胞凋亡增强可能是造成糖尿病牙周炎牙周组织丧失的重要机制。由此可见，糖尿病可增加牙周病发病风险或加重已有的牙周病。
2.2牙周病对糖尿病的影响 朱习华等[5] 通过对我国 10 余年来牙周病与糖尿病关系临床研究的 Meta 分析显示，我国牙周病患者群中糖尿病的患病率是非牙周病患者群糖尿病患病率的2.36倍，可信区间在1.51～3.69之间。在牙周病对糖尿病的影响中，TNF-α可能是至关重要的因子。目前已知炎症和胰岛素抵抗之间存在着密切的联系，TNF-α可以通过激活核因子 κB 抑制物激酶等多种通路使得胰岛素受体底物-1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）出现异常的丝氨酸磷酸化，抑制正常的酪氨酸磷酸化，从而干扰了胰岛素和受体结合后信号的进一步传导，抑制糖原的合成，降低了胰岛素的敏感性，出现胰岛素抵抗。在健康人体内注入 TNF-α，可直接在骨骼肌引起胰岛素抵抗并且降低血糖的吸收和利用。此外，重度牙周炎还会增加糖尿病大小血管病变的发生率，如中风、短暂性缺血发作、心绞痛、心肌炎、心力衰竭等[19]。为了探索牙周病对血糖控制的影响， Alves等[20]经过长期研究证实牙周病是糖尿病血糖控制的危险因素之一。糖尿病患者牙周病发病率高、组织破坏严重，经完善的牙周治疗后糖尿病可得到适当控制和缓解。多数学者认为，牙周治疗对2型糖尿病患者血糖控制的影响是肯定的。Kiran 等[21]将 44 例2型糖尿病患者随机分配为治疗组和对照组。治疗组给予全口龈上洁治、龈下刮治和根面平整，对照组不进行牙周治疗。试验观察期间，治疗组和对照组均没有口服降糖药。在牙周治疗3个月后，同对照组相比，治疗组牙龈炎症减轻，同时血糖控制得到改善，糖化血红蛋白水平显著降低（7.3%～6.5%）。提示牙周基础治疗使牙周状况和患者的血糖控制得到改善；抗感染治疗对提高糖尿病代谢控制有效，可能是通过降低血清中 TNF-α 的浓度实现的。由于牙周治疗减轻了牙周局部的炎症，同时也使可能引起胰岛素抵抗的炎性细胞因子的血清水平降低，因此对 2 型糖尿病血糖控制产生了积极的作用。
3糖尿病与龋病
目前糖尿病与龋病的关系仍不明确，普遍认为可能与糖尿病患者血糖升高导致唾液腺功能紊乱，唾液流速降低，缓冲能力减弱有关；口腔内唾液溶解酶活性降低，唾液量减少，口腔自洁功能减弱；糖尿病可引起牙骨质疏松，牙根和牙冠部骨质丢失[22]；Ⅱ型糖尿病患者牙骨质厚度在牙根的根尖部及根 1/ 2的中点较厚，在根中部和根冠 1/ 2 的中点较薄弱，这说明，糖尿病引起的牙齿松动、脱落，除与牙周膜及牙槽骨改变密切相关外，与牙骨质也有关联。Hintao 等[23]通过对 105 例 2 型糖尿病患者和 103 例同龄健康者的对比研究显示，糖尿病患者牙颈部龋的患病率较同龄健康者显著增高（分别为 40%和 18.15%）。Siudikiene等[24]对 63 例 1 型糖尿病患者（平均年龄 10～15 岁）和同龄健康者进行了为期 2 年的追踪对照研究，分别观察了患龋情况、唾液乳杆菌、变形链球菌、假丝酵母菌负荷以及唾液流速、唾液中的免疫球蛋白 A、白蛋白及葡萄糖等指标，研究结果发现 1 型糖尿病患者 2 年内龋失补牙面数较健康同龄者明显增加，唾液流速明显降低，唾液中的免疫球蛋白 A、白蛋白及葡萄糖浓度增高；而唾液乳杆菌、变形链球菌、假丝酵母菌等未见明显差别；进一步分析发现，2 年内糖尿病患者中高龋失补（牙面）指数（decayed-missing-filled tooth surface index ，DMFSIndex）新增组比低 DMFS 新增组唾液葡萄糖和白蛋白水平明显增加，提示与糖尿病相关的唾液中葡萄糖和白蛋白浓度的改变可以作为该糖尿病群体龋病进展的指示因子。
4糖尿病与口腔黏膜病
糖尿病伴发的口腔黏膜病变有口腔扁平苔藓、口腔白斑病以及口腔白假丝酵母菌病等。Petrou-Amerikanou等[25]研究了 139 例 1 型糖尿病患者，353 例 2 型糖尿病患者和 274 名健康对照组的口腔扁平苔藓发病率分别是 5.76%、2.83%和 1.82%，1型糖尿病的口腔扁平苔藓发病率显著高于对照组。表明1 型 糖 尿 病 和 口腔 扁平苔 藓 是 机 体 自 身免疫 和 T 淋巴细胞 免疫应 答 的 结果；免疫系统在1 型糖尿病并发口腔扁平苔藓的患者中起了重要作用。Ship JA等[26]对 1600 例糖尿病患者进行研究发现糖尿病组口腔白斑的发病率为 6.2%，其中吸烟组患白斑率为 11.5%，非吸烟组患白斑率为 3.1%，而对照组中白斑的患病率为 2.2%。糖尿病组中口腔白斑病大部分表现为均质型白斑，主要发生在确诊糖尿病的次年以及用胰岛素治疗的患者中，并提示糖尿病患者并发口腔黏膜病变可能与长期慢性免疫抑制相关。口腔假丝酵母菌病是糖尿病患者由于自身系统免疫抑制而导致的口腔最常见的机会性真菌感染，临床可表现为口腔干燥、正中菱形舌、义齿性口炎和口角炎等形式。Belazi 等[27]检测了 128 例糖尿病患者，82 例检出假丝酵母菌，其中白色假丝酵母菌检出率 86.5%；光滑假丝酵母菌检出率 5%。由此推测糖尿病患者易罹患口腔假丝酵母菌病的可能因素是组织液和唾液中的葡萄糖浓度增加：促进假丝酵母菌生长及对上皮细胞的黏附。另一个易感因素是唾液流速的降低，减弱了唾液对假丝酵母菌的冲刷作用。
5口腔疾病伴糖尿病患者的治疗
口腔疾病患者特别是牙周病患者，常规筛查糖尿病，若是糖尿病患者并发的口腔疾病时，应从根本上进行治疗。有效控制糖代谢，改善微循环，恢复牙骨质和牙周组织正常功能[28]。目前，糖尿病主要是利用综合的方法进行治疗，通过教育糖尿病患者、饮食治疗、运动疗法、药物治疗和血糖监测等治疗糖尿病。不论哪种类型糖尿病，不论病情轻重，不论采取何种治疗方案，都要进行饮食治疗。除了控制血糖，如若改善伴糖尿病的牙周病患者脂代谢水平，使牙周致病菌得以有效清除，减少牙周组织破坏[29]。口腔疾病伴糖尿病患者的治疗措施与非糖尿病患者相似，包括局部治疗和全身治疗。局部治疗主要是利用洁治术控制菌斑，去除局部刺激物；利用药物对牙周袋及根面处理，治疗牙周袋；利用手术清除牙周袋、固定松牙、拔除不能保留的病牙。全身治疗主要是选用抗生素、中药固齿剂和维生素等药物促使牙周组织修复及辅助改善炎症的。治疗过程中，应尽量减少牙周治疗对组织的创伤，减轻患者的痛苦，注意术前采取抗生素保护，以防止菌血症发生。同时治疗糖尿病，并深入地了解牙周炎与糖尿病相互作用的分子机制，促使新药研发以及制定具有针对性的预防措施。近年来分子生物学研究进展迅速，对炎症的生物学特征有了进一步的认识，通过深入研究牙周病发生过程中的炎症反应，分析参与炎症反应的细胞及分子的具体作用，有望进一步阐明口腔疾病与糖尿病的相关性及其发生机制，进而对口腔疾病进行有针对性的、有效的治疗。
6结论
近年来糖尿病发病率不断上升，出现低龄化的趋势，已成为 21 世纪的重要公共卫生问题；糖尿病患者的口腔健康常常被忽视。 因此，在积极控制血糖的同时加强糖尿病合并口腔疾病的早期防治教育，重视口腔卫生，叮嘱患者定期进行口腔检查；加强对口腔感染的预防，尤其要高度警惕继发假丝酵母菌感染。 改善糖尿病患者的口腔健康状况，提高患者生活质量。糖尿病和口腔疾病都与人群遗传易感性有关，是否存在共同的疾病相关基因等都是口腔工作者今后研究的方向；随着分子生物学研究的进展，通过深入研究牙周病发生过程中的炎症反应，分析参与炎症反应的细胞及分子的具体作用，有望进一步阐明糖尿病与口腔疾病相关的发生机制。
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编辑/申磊
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