【摘要】目的：通过一例首要表现为肝脏损害的肝豆状核变性误诊为免疫性肝病的临床分析，了解和掌握肝豆状核变性的临床特点，以减少误诊。方法：从本院中毒科2011-1-1到2014-7-31出院病历中，筛选出肝豆状核变性曾经误诊为免疫性肝炎的一例病例。结论：以青年為主，无明显诱因出现进行性肝硬化表现的患者，应及早进行铜蓝蛋白、尿铜、眼底裂隙灯、头颅MRI检查甚至基因检测以减少误诊。
【关键词】肝豆状核变性；肝脏损害；铜蓝蛋白；尿铜；误诊
【中图分类号】R54【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851（2014）08肝豆状核变性（HLD），又称Wilson病（WD），是发病率较高的可治性遗传性疾病之一，是神经遗传学中最常见的一种疾病，也是金属代谢障碍疾病的代表疾病之一，病情复杂多样，易造成误诊误治。可造成多个脏器的损害，临床以神经系统损害以及肝脏损害最为多见。神经系统症状包括肢体活动障碍、步态不稳、四肢强直、手足不自主运动、双手震颤、构音障碍、精神异常、流涎、吞咽困难及咀嚼动作等椎体外系受损表现。肝脏损害主要表现为食欲不振、黄疸及上消化道出血、肝区疼痛、肝脾肿大全身乏力等。本文主要讨论肝型的临床表现、误诊情况以及治疗。大多数病例是在体检时发现肝酶升高，进一步检查确诊为HLD。肝脏损害是HLD的重要病理改变，而又是长期被忽略的问题，约半数在6-14岁发病，常被误诊为免疫性肝炎、多发性硬化等疾病。现将本院误诊的一例病例报告如下：
1临床资料
1.1一般资料：
患者xx，女22岁，因腹胀入院。符合HLD诊断标准[1]，根据其中2项者可诊断为肝豆状核变性：（1）具有肝损害的临床症状；（2）眼裂隙灯下查角膜K-F环阳性；（3）血清铜蓝蛋白（CER）降低或24h尿铜增高；（4）出现震颤、肌强直、面具样面容及智力减退等。本文病例符合以上诊断标准。
1.2既往史
患者父母非近亲婚配，无阳性家族史。
1.3误诊及临床表现
入院前5月，患者无明确诱因自觉腹胀，伴纳差、乏力，症状进行性加重。于当地医院就诊，考虑多发性肝炎，予以予以甲强龙冲击及对症支持治疗，患者症状仍进行性加重，腹部彩超提示腹腔大量积液，且出现鼻衄、皮肤黄染等表现。后转入我院，行相关检查提示尿铜增高，血清铜蓝蛋白降低，眼底K-F环形成，头颅MRI提示豆状核异常，遂明确诊断为“肝豆状核变性”。
1.4辅助检查
1.4.1 血清铜蓝蛋白测定：降低，其值为67.0mg/L（参考值为230～240）；
1.4.2尿铜：尿铜排出量增高，值为4.4（参考值为0～1.6）；
1.4.3头颅CT/MRI检查：头颅MRI扫描显示有双侧基底节区、豆状核及视丘有点片状对称性低密度灶；MRI 示 T1 加权像呈低信号影，T2 加权像呈高信号影。
1.4.4肝脏超声检查：不论以何种首发症状起病的患者，肝脏始终是铜沉积的主要部位和体内铜中毒的原发靶器官。由于铜在肝脏的沉积引起明显的声学界面改变。所以在症状前期就会出现相应的肝脏超声影像学改变。Okan Akhan 研究[2]发现，超声检查是发现肝脏早期损害最有价值的影像学手段，而且HLD 肝硬化导致的超声改变与其他原因所致肝硬化相比，有一些特征性的表现。以下为该患者前后肝脏超声改变：
图片1治疗前肝脏超声改变
图片2治疗后肝脏超声改变
1.5治疗以及转归
该病的药物治疗基于应用铜螯合剂促进铜从体内排泄或应用锌制剂减少铜的吸收。基于临床资料和多年的经验，二巯基丙磺酸钠一直是静脉驱铜治疗的重要药物，而青霉胺一直是维持治疗的主要药物[3]。口服锌制剂可减少铜的吸收，锌还可诱导肝细胞内金属硫蛋白的合成，从而减少铜对肝脏的损伤。Li-Ching Wang等[4]研究认为锌制剂在儿童HLD患者的治疗中是安全。Beatriz Rodrigu-ez[5]通过对部分HLD患者14年的随访研究，肯定了锌剂和青霉胺的疗效。经过初始的螯合剂治疗，一般到临床症状改善后可进行维持治疗，可选择螯合剂的减量或锌制剂的单药维持治疗。本例患者入院后给予二巯基丙磺酸钠（DMPS）驱铜治疗，同时给予低铜饮食和支持疗法。DMPS是前苏联学者于1954 年合成的巯基金属络合剂 ，是目前排铜效果最好的络合剂之一， 而且副作用相对较少， 是治疗HLD最有前途的药物之一[6]。DMPS经或静脉注射后，血药浓度迅速达到高峰，5～6h大部分排出，在体内主要是先氧化为不完全氧化物，仍然具有巯基继续络合铜离子的作用，然后进一步氧化成四巯化合物从肾排出，故其排铜作用较强。常用剂量为： 1～1.5g /d，儿童20mg / （ kg/d） ，溶于5%的 GS500ml 中静脉滴注，滴速要慢，控制30 滴/分左右，每日1 次，连续使用6d 为1 个疗程，中间休息1d，间歇期予以葡萄糖酸钙治疗。并通过留取晨尿复查尿铜观察治疗效果。经以上治疗后病情缓慢改善，腹水逐渐减少，脾功能亢进所致的三系降低均有不同程度的好转。
2讨论
肝豆状核变性，是一种常见的染色体隐性单基因遗传性疾病，由于ATP7B基因突变，导致铜转运P型ATP酶缺失，从而导致血浆铜蓝蛋白降低以及铜在体内器官的沉积引起一系列临床表现（铜代谢示意图见图3）。因首次由Wilson（1912年）报道，故又称Wilson病。世界范围内发病率为1/10万-1/3万[7]，杂合子频率为1/100-1/200[8]，其中中国地区是高发区。铜的堆积以肝、脑、肾及角膜等处较为明显，过度沉积的铜可使这些器官的组织结构和功能发生损害。肝型HLD 主要病理改变为肝细胞脂肪变性、坏死，含酮颗粒增加，有巨大的线粒体和不全晶体的包涵体。患者可有一系列严重程度不等的肝受损症状，包括一过性自限性肝炎 无临床症状的轻度肝功能异常，甚至表现为严重的暴发性肝衰竭。随病情进展，发展为慢性自身免疫性肝炎或有门脉高压症的肝硬化 少数患者表现为无临床症状的脾大。张永红等[9]研究发现儿童肝豆状核变性以肝型多见，经驱铜及综合治疗后预后良好，暴发型死亡率高，预后差。经过严格饮食控制及驱铜治疗， 有望不出现神经系统症状； 如果饮食不加以节制，且未正规坚持驱铜治疗，有可能症状恶化，出现神经精神症状、肝硬化、腹水，甚至消化道出血、肝性脑病。 Margherita Sini等[10]研究发现83%的 HLD患者经过定期的排铜治疗后，肝脏纤维化的程度得到稳定改善， 提示了临床早期干预的重要性。
图3健康成人铜代谢示意图（引自Wintrobe 略改）
肝型起病早，如发现有肝脏损害病史，应做进一步的相关实验室检查，必要时可做肝活检行铜定量检测以确诊，甚至可行基因检测以明确诊断。实验室检查血清铜蓝蛋白和血清铜水平正常或降低，肾铜含量增高，肝铜含量降低。对HLD患者的同胞检测血清铜蓝蛋白和肝铜水平，如检测结果出现本病的相应改变，即使临床症状不明显，也要进行治疗和随访。以肝硬化、慢性肝炎为始发临床症状者，常被误诊为各类肝脏疾病；综上所述，作者认为急、慢性肝炎或肝硬化及不明原因的肝脾肿大者；对于符合上述特点的患者应高度怀疑本病，并及时做血清铜蓝蛋白、血清铜及尿铜的测定、肝肾功能检查、角膜裂隙灯检查、腹部B超检查、头颅MRI或CT扫描以助诊。由于HLD临床表现呈多样性、复杂性，因而临床误诊率较高[11-13]。其误诊原因为医师对本病临床特点认识不足[14，15]，警惕性不高[16]，未有耐心详细询问病史[11]以及未有及时做有关 HLD 的实验室检查是造成患者长期误诊的重要原因。
本病如能得到早发现、早诊断、早期正规治疗和护理，病程短、症状轻患者可获得类似于正常人的学习或工作，从而延长生命。若延误诊断与治疗，最终致残、致死，给社会和家庭带来沉重的经济负担和社会负担。随着近代基因诊断和分子生物学的进展，基因治疗今后有可能成为HLD首选，届时必将大大改善其预后。本病患者尚需终身服用药物治疗，目前还没有办法做到彻底治愈该病。肝细胞移植及当前可以做到的肝脏移植望达到根治，然而术后均需长期应用免疫抑制治疗，而且远期疗效未知。尽管该病的治疗有重重困难需要克服，但目前基因治疗的一些尝试及将来的进一步研究有望达到安全有效的基因转变，最终治愈该病。
参考文献
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