【摘 要】四跨膜蛋白（TM4SF）是一类广泛表达于多种组织、细胞的低分子量细胞膜糖蛋白，其在细胞的活化与增殖、粘附与迁移、分化与癌变等过程中起到了连接膜内外信号通道的功能。其中CO-029及CD151在肿瘤的发展及转移中发挥重要的作用， 在多种肿瘤细胞中异常高表达。开展研究CO-029和CD151在肝内胆管癌组织中的表达，可能为肝内胆管癌的早期诊断提供新的诊断依据｡
【关键词】四跨膜蛋白；CO-029；CD151；恶性肿瘤
【中图分类号】R735 【文献标识码】A 【文章编号】1004—7484（2013）11—0135—02
四跨膜蛋白（TM4SF）是一类广泛表达于多种组织、细胞的低分子量细胞膜糖蛋白，相对分子量为（21～28） kd 。由于其在胞膜上只伸出4～5 nm 的长度[1] ，TM4SF得以逃避常规生化和免疫的检测，这使得TM4SF长期以来未被重视。但是，该类跨膜蛋白具有很重要的生理、病理功能， 如细胞黏附、移动、组织分化、精卵融合、肿瘤转移和病毒感染等。随着蛋白研究技术的进展， TM4SF的重要功能越来越多得地被揭示出来[2]。CO-029、CD151是四跨膜蛋白超家族中的重要组成成员，其在细胞的活化与增殖、粘附与迁移、分化与癌变等过程中起到了连接膜内外信号通道的功能。现就TM4SF家族成员CO-029、CD151与恶性肿瘤的研究进展作如下综述。
1 CO-029
1.1 CO-029简介
CO-029 是由237个氨基酸残基构成，其分子量为26kd，基因定位于12q14.l-q21.1。 CO-029具有TM4SF典型的结构：四个有疏水功能的跨膜结构域（TM1-TM4），并由此形成分子量不同的两个细胞外环（EC1、EC2），EC1分子量偏小，处于TM1和TM2间；EC2分子量较大，处于TM3和TM4间。EC2存在一个可变区和一个稳定区， 前者与无跨膜蛋白的分子结合，后者负责二聚化， EC2中拥有TM4SF家族的显著特点：TM结构域及半胱氨酸序列中存在者一些高度保守的残基[3]。CO-029在TM4近端还存在酪氨酸序列（Y-X-X-φ），该种特殊的结构与调节蛋白的μ亚基和阻遏蛋白存在相互作用[4]。CO-029与血小板和白细胞相互作用，可提高肿瘤细胞在侵袭及转移过程中的适应能力[5]。此外CO-029还能与整合素α3β1、α6β4，非整合素EWI-F、CD13及TM4SF家族成员CD9、CD151等结合，并产生对应的生物学功能如诱使MMP合成促血管再生，与ADAM12相结合促癌细胞侵袭及迁移[6]。
1.2 CO-029在恶性肿瘤中的表达
CO-029 （或TM4SF3， Tspan 8）是TM4SF重要成员，其最早是在大鼠中发现与肿瘤转移相关的抗原[7]。目前对其功能研究文献报道很少，现有研究显示CO-029是对肿瘤转移具有促进作用的TM4SF。研究发现CO-029在人大肠癌细胞，人食道癌细胞，小鼠胰腺癌细胞系中高表达；在人大肠癌细胞中下调CO-029表达能显著抑制细胞运动，提示CO-029表达与肿瘤细胞迁移密切相关；co-029与人食管癌的侵犯及转移有确切的联系，Zhou[8]等人经研究发现在人食管癌组织及具有高侵犯及转移作用的食管癌细胞系中CO-029的表达明显提高，并能对解聚素金属蛋白酶12（ADAM12）起上调作用，其通过RNA干扰技术阻止ADAM12的上调可以较明显的抑制CO-029介导的侵袭作用，该结果提示CO-029对ADAM12的调节可能在肿瘤的侵袭与转移中起重要作用；在胰腺癌细胞系中，发现CO-029和α6β4组成复合体后可激活PKC，降低细胞对层粘连蛋白的黏附，使α6β4由粘附表型转为迁移表型，促进肿瘤细胞的转移。
2 CD151
2.1 CD15简介
CD151是最早发现与肿瘤侵袭相关的TM4SF，最开始在血小板表面被发现，是TM4SF网络中较关键的分子之一。CD151既可与其他TM4SF家族成员相结合，也可和整合素相结合，共同构成细胞膜表面结构，使细胞膜表面不同分子相互间耦联。它在细胞黏附、迁移、增殖以及新生血管生成过程中起到重要的作用。其具有TM4SF的一般特征：在结构上属于膜糖蛋白家族，具有四个疏水的跨膜结构域：胞浆区为C-末端及N-末端；在四个跨膜结构域之间形成 两个细胞外环。CD151基因5-端大约第20对碱基处有ATG起始密码子， TGA终止密码子后有600余个碱基的非编码序列，含有polyA尾及ATTAAA序列，该非编码序列中包含一个相对应的开放阅读框。其mRNA 包括的碱基约1-2kb，CD151中约20-30%氨基酸与TM4SF成员相同，其编码蛋白质共有四组疏水残基， 1个位于 C-端， 3个位于N-端，所包含氨基酸多于22个，该长度足够跨过双分子脂质层。第I、II、III疏水区间有较短的亲水区相间隔，而III、IV疏水区间拥有一个较长的亲水序列，构成胞外的小环 （ EC1 ）和大环（ EC2 ），与TM4SF家族成员特征一致。蛋白C端有7个亲水残基，N端有16个亲水残基，两者都位于胞内，如此就形成了一个四次跨膜的分子结构。有研究表明，其N-端可与其他TM4SF成员 （如CD63、CD81等）之间相互连接形成四跨膜网络，而C-端可招集细胞内的信号分子。
2.2 CD151在恶性肿瘤中的表达
最新研究证实， CD151在肿瘤组织中的表达水平明显高于正常组织并与肿瘤预后有着密切联系。Hemler [9]研究前列腺癌与前列腺增生的样本证实：CD151在前列腺癌细胞的表达明显高于前列腺增生的细胞，并且分化低的前列腺癌细胞中 CD151的表达显著高于分化好的前列腺癌细胞。Takabayashi等[10]对140余例大肠癌患者的标本以免疫组化及实时PCR行CD151检测并对患者进行术后随访发现 81例CD151明显增高，且 CD151低表达患者术后三年生存率明显高于CD151高表达者。Tokuhara 等[11]对肺癌的TM4SF表达与患者预后的研究发现， CD151低表达患者预后较高表达患者好。Ke等[12]应用实时PCR检测 120例肝癌组织、癌旁组织以及 30例正常肝组织时， 发现CD151在肝癌组织中的表达显著高于癌旁组织及正常肝组织；并通过组织芯片法证实CD151的高表达可作为肝癌术后预后不良的独立指标[21]。Shiomi等[13]对多种胰腺癌细胞系的研究发现 CD151过表达与胰腺癌的转移有关。至今，发现存在CD151表达增高的恶性肿瘤还有黑素瘤、 乳腺癌等。。
3 展望
目前已发现四跨膜蛋白CO-029及CD151在部分恶性肿瘤中有着高表达现象，但是在肝内胆管癌中两者的表达情况及相互间是否存在内在联系目前国内外未见报道，因此开展研究CO-029和CD151在肝内胆管癌组织中的表达，可能为肝内胆管癌的早期诊断提供新的诊断依据｡
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